文章来源
中华肝脏病杂志，,29（3）:-
作者：
皇旭姚磊邓泽润董晶郑嵘炅鲁晓擘张跃新孙丽华
DOI:10./cma.j.cn--
摘要
目的
分析低病毒载量HBV相关肝硬化患者临床特征。
方法
回顾性分析例低病毒载量[HBVDNA≤IU/ml（10?拷贝/ml）]HBV相关肝硬化住院患者一般情况、病毒学指标、肝功能相关指标、并发症、合并症发生情况。计量资料均数的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验。
结果
例患者男性为主（男/女为/),年龄20～83（53.31±11.67）岁,汉族占71.%；例HBsAg阳性，例HBeAg阳性,例HBVDNA阳性；总胆红素、白蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血小板、凝血酶原活动度分别为（50.59±91.25）μmol/L、（33.68±7.5）g/L、（60.66±.95）U/L、（63.37±86.19）U/L、（.65±83.22）×10?/L、68.82%±25.33%；CTP分级A/B/C级//例，CTP、MELD、APRI、FIB-4值分别为7.61±2.58、10.98±5.79、2.34±3.56、6.91±8.04。总体低病毒载量HBV相关肝硬化患者、HBVDNA阴性者、HBVDNA阳性者、HBsAg阴性者、HBsAg阳性者总体并发症发生率分别为80.0%、82.7%、73.6%、85.3%、78.8%；其中脾功能亢进分别有例(58.84%)、例（55.77%）、86例（61.43%）、52例（54.74%）、例（59.84%），食管胃底静脉曲张分别有例（55.51%）、例（55.77%）、70例（50.00%）、56例（58.95%）、例（54.66%），食管胃底静脉曲张破裂出血分别有59例(12.27%)、48例（14.08%）、11例（7.86%）、12例（12.63%）、47例（12.18%），腹水分别有例(42.00%)、例（43.11%）、55例（39.29%）、42例（44.21%）、例（41.45%），肝性脑病分别有17例(3.53%)、12例（3.52%）、5例（3.57%）、2例（2.11%）、15例（3.89%），肝癌分别有6例(1.25%)、3例（0.88%）、3例（2.14%）、0例（0%）、6例（1.55%），门静脉血栓分别有29例（6.03%）、21例（6.16%）、8例（5.71%）、9例（9.47%）、20例（5.18%）。与总体并发症发生情况相比，例HBVDNA阴性患者、95例HBsAg阴性患者仍具有较高的并发症发生率。对患者进行年龄分组，＜40岁、40～50岁、＞50岁总体并发症分别为42例（80.8%）、例（76.8%）、例（81.7%），差异无统计学意义。
结论
低病毒载量HBV感染患者，甚至HBsAg已经消失的患者仍然具有发生肝硬化甚至严重并发症的风险，此类人群是否需要抗病毒治疗并从中获益值得进一步研究。
正文
慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染目前仍是全球最主要的公共健康问题之一，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，全球每年死于HBV感染者约有88.7万，其中肝硬化和原发性肝细胞癌（hepatocellulararcinoma，HCC）死亡分别占30%和45%[1]。在我国，60%的肝硬化和80%的肝癌是由慢性乙型肝炎逐渐发展来的。大量循证医学研究表明，通过长期最大限度地抑制HBV复制，抗病毒治疗可改善肝纤维化程度[2-6]，延缓或阻止肝硬化的进展，减少肝硬化相关并发症发生，可明显改善HBV相关肝硬化的临床结局[7-11]。对于HBV相关肝硬化抗病毒治疗的时机选择是不断认识的过程。美国肝病研究协会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）在年、年及我国年发布的慢性乙型肝炎指南[12-14]均认为：代偿性HBV相关肝硬化患者HBVDNA浓度高于IU/ml时应考虑接受抗病毒治疗。年世界卫生组织和AASLD发布的慢性乙型肝炎指南[15-16]中建议：所有代偿期肝硬化患者都应进行抗病毒治疗，而我国年慢性乙型肝炎指南[17]认为高病毒载量的代偿性HBV相关肝硬化才应抗病毒治疗。年欧洲肝病学会、年AASLD及年中国最新发布的慢性乙型肝炎指南[18-20]认为代偿阶段的HBV相关肝硬化患者只要HBVDNA可检测到，均要抗病毒治疗。而针对HBV所致失代偿期肝硬化患者，目前国际上已达成共识，认为无论HBVDNA水平如何，都应该尽早抗病毒治疗。然而在临床实践中，我们发现有一部分非活动性HBsAg携带者，甚至HBsAg已经消失的患者进展至肝硬化、肝癌，而此类患者是否需要抗病毒治疗鲜见报道和推荐意见。因此，本研究旨在通过回顾性分析低病毒载量HBV相关肝硬化患者的临床特征，了解低病毒载量HBV相关肝硬化患者的临床结局，为进一步开展此类患者抗病毒治疗获益的相关研究提供临床依据。
资料与方法
1.研究对象：
收集年1月-年4月*医院收治的例未经抗病毒治疗的低病毒载量（血清HBVDNA≤IU/ml或10?拷贝/ml）HBV相关肝硬化患者的临床资料，包括性别、年龄、民族、吸烟史、饮酒史、病毒学指标、肝功能相关指标、并发症、合并症。
2.HBV相关肝硬化的诊断标准[20]：
（1）HBV相关肝硬化的诊断标准：①病史及血液检查有HBV现症感染（HBsAg阳性），或有明确的慢性HBV感染史（既往HBsAg阳性6个月，目前HBsAg阴性、抗-HBc阳性）且除外其他病因者。②肝活组织检查病理学符合肝硬化表现。③符合以下2条及以上者：
a.影像学检查显示肝硬化和/或门静脉高压征象；
b.内镜检查提示食管胃底静脉曲张；
c.肝脏弹性检查显示肝脏硬度符合肝硬化；
d.血清生物化学检查显示白蛋白降低（35g/L）和/或凝血酶原时间延长（较对照延长3s以上）；
e.血液学检查显示血小板×10?/L等。
病理学诊断应符合①和②，临床诊断应符合①和③。
（2）肝硬化分期诊断标准：①病理学或临床诊断为肝硬化，但从未发生过食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症，可诊断为代偿期肝硬化。②肝硬化患者一旦出现食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症，即可诊断为失代偿期肝硬化。
3.主要指标的检测方法：
HBVDNA定量检测采用荧光PCR定量核酸分析技术,采用ABI实时荧光定量PCR仪（购自美国应用生物系统公司），试剂选用HBVDNA测定试剂盒（PCR-荧光探针法），购自中山大学达安基因股份有限公司，最低检出限为IU/ml。
HBsAg采用AutoLumoAPlus仪器检测，采用HBsAg定量检测试剂盒（磁微粒化学发光法），均购自郑州安图生物工程股份有限公司，试剂有效线性范围为0.05～IU/ml。
4.统计学方法：
采用统计学软件SPSS25.0对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（xbar±s）表示，计数资料用例数（n）表示；计量资料均数的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验。
结果
1.病毒学特征：
例低病毒载量HBV相关肝硬化患者的病毒学特征见表1。例患者中以HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者为主（81.29%），大多数患者HBVDNA为阴性（70.89%），HBVDNA中位水平为（～）拷贝/ml，并且19.75%患者HBsAg已经消失。
2.一般特征：
例低病毒载量HBV相关肝硬化、例HBVDNA阴性患者、95例HBsAg阴性患者临床特征见表2。
民族构成以汉族为主，汉族（71.%）、维吾尔族（14.%）、蒙古族（3.%）、回族（3.%）、哈萨克族（2.%）、柯尔克孜族（2.%）、其他（1.%）。
3.肝功能相关指标：
在例低载量HBV相关肝硬化患者中，统计分析总胆红素、白蛋白、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、凝血酶原活动度（prothrombinactivity,PTA）、血小板、肝功能CTP分级（Child-Turcotte-Pugh）、终末期肝病模型（modelforendstageliverdisease,MELD）评分、APRI评分、基于4因子的肝纤维化指数（FIB-4指数）等指标，总胆红素、ALT、AST升高，白蛋白、PTA、血小板降低。肝功能CTP评分为7.61±2.58，MELD评分为10.98±5.79，APRI评分为2.34±3.56，FIB-4评分为6.91±8.04，并分别比较HBsAg阴性、HBVDNA阴性患者与总体患者的相关肝功能指标，差异均无统计学意义（P值均0.05），见表3。
4.并发症发生情况：
例低病毒载量HBV相关肝硬化、例HBVDNA阴性患者、95例HBsAg阴性患者并发症发生情况比较。见表4～6。
5.不同年龄组临床特征及并发症发生情况：
对例患者根据年龄分层，40岁者52例，40～50岁例，50岁例，以中老年为主；40岁组中总体并发症发生率为80.8%，40～50岁组为76.8%，50岁组为81.7%；分别比较三组患者的总体并发症发生情况，差异无统计学意义（P＞0.05），见图1，表7。
讨论
HBV相关肝硬化是慢性乙型病毒性肝炎进展的不良临床结局。肝脏在HBV慢性、持续的作用下，肝细胞呈片状或者弥漫状变性、坏死，同时肝脏也进行组织修复，残存肝细胞再生，纤维组织增多，逐渐形成假小叶及再生结节。HBV相关肝硬化患者一旦进入失代偿期，常常因肝性脑病、食管-胃底静脉曲张破裂出血、脓毒血症等多种并发症而危及生命。
本研究结果显示例低病毒载量HBV相关肝硬化患者，以中老年男性为主，多数患者诊断肝硬化时HBsAg仍然持续阳性，但有19.75%患者HBsAg已消失，HBeAg阳性者居多，HBV复制水平整体较低，70.89%患者HBVDNA低于检测下限值。但在本研究中，5例患者为HBsAg阴性、HBeAg阳性，首先考虑实验室误差，有可能是试剂或者仪器的原因，其次考虑S区变异可能。一项人口统计学研究显示，在例HBV相关肝硬化患者中，HBVDNA中位水平为3.9log1?IU/ml，以中老年男性为主，HBeAg阳性者占42.4%，本研究与此相似[21]。虽然大量研究结果显示HBV复制水平、HBeAg水平、HBsAg水平是慢性乙型肝炎发生肝硬化、肝癌的独立危险因素，但本研究结果显示低载量病毒复制者、病毒已不复制者、甚至HBsAg已消失的慢性乙型肝炎患者仍然可以发生肝硬化。
尽管病毒复制水平低，但例低载量HBV相关肝硬化患者肝功能损害程度仍然较重，表现为总胆红素、ALT、AST升高，白蛋白、PTA、血小板降低，且54.3%的患者肝功能CTP分级处于B级或C级（A级例、B级例，C级例），MELD评分12分及17分的患者分别为35.97%（/）、13.51%（65/）。由此说明低病毒载量HBV患者发生肝硬化后，肝脏合成和代谢功能仍然会持续恶化，肝纤维化有持续进展可能，1/3以上患者发生严重并发症的风险极高，且这种肝脏损害表现在HBVDNA阴性者、HBsAg消失者中并无不同。
尽管病毒复制水平低，但例低载量HBV相关肝硬化患者各种并发症发生率仍然较高。所有患者并发症总体发生率为80.04%，并发症发生率依次为脾功能亢进（58.84%）、食管-胃底静脉曲张（55.51%）、腹水（42.00%）、食管-胃底静脉曲张破裂出血（12.27%）、门静脉血栓（6.03%）、肝性脑病（3.53%）、肝癌（1.25%）。而HBVDNA阴性患者和HBsAg阴性患者总体并发症发生率亦较高（分别为82.7%、85.3%），各种并发症的发生率亦未显示出差异。不同年龄组之间肝硬化并发症发生情况亦无差异。台湾的一项研究结果显示，在例未抗病毒治疗的高病毒载量（HBVDNA≥IU/ml）HBV相关肝硬化患者中，静脉曲张出血发生率为8.55%，肝性脑病发生率为4.17%，4年累积HCC发生率为17.5%[22]。由此可见HBV相关肝硬化患者一旦形成严重肝纤维化甚至肝硬化，门静脉高压会持续进展，即使HBVDNA已转阴、HBsAg消失，但与HBVDNA阳性患者一样具有很高的并发症发生率，甚至进展至肝癌。本研究结果显示并发症发生率并未随着年龄增长而增长，提示肝硬化一旦形成，年龄可能对远期预后影响较小，也说明不管任何年龄的患者发生肝硬化均应给与高度