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TUhjnbcbe - 2023/7/23 19:16:00

在一定的诱导条件下,干细胞可以分化成许多细胞,如脂肪,骨骼,软骨,肌肉,韧带,神经,肝脏,心肌,内皮等。它能向多个不同的组织进行分化,并能在体外诱导分化成具有不同类型的肝细胞,为临床治疗肝功能障碍提供了新的思路。

肝脏是人体最大的化工厂,主要负责代谢、储存肝糖、合成分泌性蛋白质、制造消化系统所需要的胆汁。同时,肝脏是为数不多的能够自我修复、自然更新的器官。如果肝脏中有1/4的正常肝脏,那么就能形成完整的肝脏。

据估计,中国五分之一以上的人患有肝病,特别是乙型肝炎,丙肝,肝硬化,肝癌,非酒精脂肪肝,酒精性肝病,DILI,在中国的发病率和死亡率中,肝病占主导地位。

据该调查,截至年,中国共有万(或0.5%)肝硬化患者,其中9千万人感染HBV和HCV。同时,代谢性肝病也是一种常见的疾病,这些原因对肿瘤的发病率有很大的影响。

肝功能衰竭

我国是肝病的高发地区,肝衰竭主要是由于病毒感染、毒性药物、代谢疾病、酒精等原因造成的,同时还伴随着严重的肝功能障碍或失代偿,从而导致黄疸、肝性昏迷、肝腹水等。

肝功能衰竭的介入一直是临床急需解决的问题。肝移植对肝功能衰竭的干预是一种行之有效的方法,但是肝源短缺、手术风险大、免疫排斥需要长时间使用免疫抑制剂等原因,已不能满足众多肝衰竭病人的介入要求。

肝纤维化

肝纤维化是多种慢性肝病发展到肝硬化的一个共同的病理过程。肝硬化是肝癌、肝功能衰竭的主要病因。

当前的治疗结果表明,肝脏纤维化是一种可以逆转的损伤-修复反应。肝纤维化、甚至是早期肝硬化,都有可能被治愈。但《肝纤维化诊断及治疗共识(年)》中也提到,目前还没有针对肝脏纤维化的特异性、疗效确切的药物。

在临床上,对于肝纤维化的治疗,以病因为主。治疗主要有治疗原发病、控制肝星状细胞、调控ECM合成/降解的药物等。这些治疗方法主要是通过治疗肝脏受损,延缓肝纤维化的进展,降低肝硬化和失代偿期,从而提高病人的生存质量,延长病人的寿命。

随着干细胞疗法的发展,干细胞作为一种能够自我再生和多向分化的细胞,其在人类疾病的介入方面表现出了惊人的潜力。所以,许多研究肝病的研究者都把目光转向了干细胞治疗。

三种干细胞作用机理

目前,有关干细胞治疗的作用机理还不清楚,通过动物实验和体外实验,我们可以归纳出三个机理:分化,归巢,免疫调节等。

1.多向分化:干细胞可以分化成类似于肝细胞的多向分化。

李等早期的研究发现,骨髓、脐带、羊膜、牙髓等来源的干细胞可以通过HGF和bFGF诱导成肝样细胞。

结果表明,干细胞具有向肝细胞分化、表达肝细胞标记物、降低LDL摄入、氨水解毒等作用。

2.归巢性:目前已有学者提出,在肝脏受损的情况下,干细胞可以向受损的肝脏组织分化,从而实现肝细胞的功能。

另外,在体外的细胞移植试验显示,高表达的干细胞的迁移能力(归巢)明显增加,HGF参与了这一过程。

若采用干细胞移植,则可显著增加其生存率及肝功能的改善。

3.旁分泌和免疫调控:干细胞不但能产生各种免疫调节因子,而且还能抑制转化分泌的HGF、IL1和IL6,从而促进组织再生和抗纤维化。

肝细胞生长因子是一种具有抗纤维化、促进细胞生长、增殖、抗纤维化的作用,在肝脏受损的情况下,肝细胞生长因子的表达也会升高,可以促进组织再生,抗纤维化。

最近的研究表明,干细胞的外泌体、胞外囊泡等在细胞再生和免疫调控中起着重要作用。

干细胞治疗肝病的疗效及安全性

1.改善生存期

许多研究者的临床研究表明,在改善肝功能衰竭的病人中,干细胞治疗的优势是显而易见的(参见下面的图表)。本文报道了43例肝功能不全的病人,共追踪80周。

在随访末,干细胞介入组的生存率比对照组高出41.9%、24.3%和24.3%;

经过24周的追踪,例病人的生存期分别为:12周、24周、12周、24周、73.2%、22.2%、19.3%、17.6%。两个试验都表明,干细胞治疗可以显著地减少患者的短期死亡率

2.肝脏有显著的好转

对53例终末期肝病病人进行了干细胞治疗,结果显示,在介入治疗4周后,肝功能有明显的改善,乏力、纳差等现象得到明显的缓解,没有出现明显的副作用和不良反应。

其他的临床试验也证实了ALT、AST、TBiL、MELD评分和ALB水平的下降。

近年来的一些研究也表明,干细胞可以促进肝脏细胞的再生和进入细胞。

3.非常安全

干细胞治疗的免疫原性很差,可以避免引起病人的免疫反应,增加机体的炎症反应,而且可以从脐带和胎盘中提取材料,而且取材简单、安全,没有感染、出血、过敏等危险的研究报告。

目前报告的副作用最多,介入治疗后出现发热,一般通过自我限制或短期的药物治疗就能缓解。目前还没有关于肝性脑病,肝肾综合征,自发性腹膜炎,静脉曲张破裂出血等不良反应的报告。

因此,干细胞治疗具有多种类型的肝细胞分化潜能、归巢性、旁分泌及免疫调控等优点,可作为一种新的治疗方法。

肝脏疾病的干细胞治疗

病例1:在《StemCellsTranslMed》期刊上发表的研究结果中,专家评价了MSCs对乙肝病人的疗效和安全性。

病例二:《中国组织工程研究》期刊报道了一项治疗效果,经专家人员对25例肝脏移植病人进行了干细胞注射,结果显示,回输干细胞能提高T淋巴细胞的水平,并能提高T细胞的活性,提高T淋巴细胞的活性,提高机体的免疫功能。

病例三:一份新的临床治疗报告指出,72位酒精性肝硬化病人的MSCs回输可以减少肝纤维化和提高Child-Pugh得分(用来定量评价肝硬化病人肝储备功能的等级)。

病例四:关于临床治疗,《StemCells》杂志于年发表,有媒体报道9位肝硬化病人经静脉注射后24周,血清白蛋白及总蛋白水平均有显著提高

病例五:MSC用于治疗失代偿性肝硬化的临床疗效在年十月刊登在《ArchIranMed》上。经临床诊断为失代偿肝硬化4例,经静脉注射后,经一年的回输,无不良反应,2例有改善,4位病人生存质量有显著改善。

病例六:我国应用脐带间充质干细胞(MSC)对肝硬化腹水患者进行了治疗,提高了血清白蛋白,降低了下腹腹水。在应用MSC之前,肝硬化腹水的腹水为46.6±30.6毫米,48周时为6.6-13.6毫米。

病例七:69例肝硬化患者经干细胞移植后,肝硬化、肝腹水、肝区疼痛等临床表现均得到明显缓解,谷丙转氨酶(ALT)水平也逐渐恢复,肝功能指标中的甲胎蛋白、总胆汁酸、谷丙转氨酶、总胆红素、白蛋白均有明显的提高。结果表明,干细胞对肝硬化具有较好的疗效和良好的临床应用价值。

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