乙型肝炎（乙肝）治愈和乙肝新药的话题近年来热度不减，但客观现实是或许未来5～10年我们都还要继续探讨“哪些新药最有前景”，而非在临床实践中应用新药。身为临床医师，还是要冷静下来，认清形势：在新药出现前，我们最应该做的是什么？答案是，用好现有药物，尽可能保证患者的安全，降低肝硬化、肝脏失代偿和肝癌发生率。在年美国肝病学会年会（AASLD）现场，《国际肝病》召集了一场小型圆桌会议，由中华医学会感染病学分会主任委员、医院王贵强教授主持讨论，邀请了韩国蔚山大学医学院Young-SukLim教授、医院牛俊奇教授和医院彭亮教授，共同探讨慢乙肝新药前景以及临床医生如何“重视当下、过好当下”。
热点一：慢乙肝新药研发前景
12:27王贵强教授：本次AASLD会议上，有很多口头报告或壁报报告了很有前景的慢性乙型肝炎治疗新药。牛俊奇教授的团队在这个领域有很多投入，请与我们分享一下您的研究结果，并总结一下将来有哪些重要的抗HBV药物？
牛俊奇教授：对于慢性乙型肝炎，新药研发的目的是达到使乙型肝炎得到治愈——能够像当前在丙型肝炎治疗中那样。目前的核苷（酸）类似物虽然已经很有效，但要想成功取得治疗的结果，就需要长期治疗甚至可能需要终身治疗。即便这样，也只有很少的患者能够被治愈；另一方面，干扰素由于存在副作用的限制，使用的患者比例很小。如果我们可以找到能够在有限的时间内治愈乙型肝炎的药物，这将是巨大的进步。
各国的制药公司和研究机构都在尝试开发这些药物。其中一种策略是开发HBV核衣壳抑制剂来治疗乙型肝炎。这种方法不仅能使HBVDNA水平下降，而且能使HBVRNA水平下降。这意味着对病毒复制的抑制作用更强。同时可观察到HBsAg的下降，表明cccDNA也可能有所减少。
除了衣壳抑制剂，研究中的小干扰RNA（RNAi）也成为研究热点。RNAi与核苷（酸）类似物以及衣壳抑制剂三联治疗，可使HBsAg水平降得很低，可能会得到更好的结果。
还有一些研究有关HBV入胞抑制因子（阻断病毒进入肝细胞），在乙型肝炎和丁型肝炎的治疗研究中看到了很好的结果。
另外，我们和美国明尼苏达州大学宋贵生教授合作，使用CRISPR/Cas9技术编辑HBVDNA，插入终止代码以抑制HBV复制，已经得到了一些良好的结果，我们希望这种方法可以发展成为终止HBVDNA复制的新方法。
王贵强教授：治疗HBV感染有不同的靶点。一类是针对病毒，另一类是针对宿主的免疫。两个方面都非常重要。在针对病毒靶点中，除了我们已经拥有的核苷（酸）类似物，牛教授刚才提到的衣壳抑制剂有多个公司都在开发，数据显示可以抑制HBVDNA和HBVRNA，并且降低cccDNA水平，看来很有前景。对于阻断HBV进入肝细胞的入胞抑制剂，MyrcludexB此次会议有新的结果报告，但由于抗病毒药物的应用，有效抑制了病毒复制，降低了循环中病毒水平，这一靶点的治疗前景并非乐观。另一个靶点是HBsAg，我认为通过小干扰RNA（siRNA）抑制HBsAg的表达是很有前景的一种策略，因为抑制HBsAg，有可能使机体免疫耐受或抑制解除，达到免疫清除的效果。
牛俊奇教授：免疫治疗方面则聚焦于Toll样受体7（TLR-7）的激动剂，来刺激内源性干扰素的生成。如果能诱导生成干扰素-α或干扰素-γ，则有可能治愈肝炎。但问题是这类药物也会有流感样症状的副作用。TLR-8激动剂可刺激T细胞应答。如果产生了T细胞应答，副作用可能会减少。另一种技术是限制HBsAg释放至循环中，从而阻止病毒复制。
彭亮教授：HBV治愈是一个非常热门的话题。但在我个人看来，目前任何一种药物单独应用都不能实现HBV治愈。我认为联合治疗是将来的方向。而当前我们只有两种“武器”：核苷（酸）类药物和干扰素，只有这两者的科学使用才有可能实现对目前慢乙肝患者的功能性治愈。因此，科学家们在不断寻找新药，我们临床工作者则利用好现在的“武器”，尽可能达到更“高阶”的抗病毒治疗目的。我相信我们可以为HBV阳性的患者做得更多，即便是那些所谓的“健康HBV携带者”。
Lim教授：我们要相信，有一天会有非常有效的药物来治愈乙型肝炎，可能是5年后，或10年后，但这一天总会到来。近来的药物开发主要围绕RNA干扰，可阻断整个HBV基因组。衣壳抑制剂方面，尽管迄今为止只有短期的阳性结果，但仍然显示出巨大的前景。这些药物仍处于I期或II期开发阶段。但未来，将这些药物与直接作用抗病毒药物和现有的核苷类药物以及免疫调节剂联合使用，将有大量患者实现HBsAg血清学清除。而在此之前，我们需要尽可能地保证患者的安全，因此我建议持续应用现有的核苷（酸）类似物治疗，直至治愈性治疗方案可用。
王贵强教授：是的，目前我们有两种治疗手段——核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素。在本次会议上，有一些关于在特定患者人群中实施聚乙二醇干扰素联合或序贯治疗的讨论。中国有很多这方面的工作，并且最近来自其他国家和地区的学者也报告了相似的结果。核苷（酸）类似物经治患者联合聚乙二醇干扰素，可使一些患者实现HBsAg消失。
希望不远的将来有新的药物上市，不管是HBsAg抑制剂、衣壳抑制剂或是免疫调节剂。我同意Lim教授的意见，当前我们需要利用好现有手段治疗患者，保证他们的安全，防止他们发生肝硬化、失代偿或癌症，直到有新的治疗选择。
热点二：数据显示丙酚替诺福韦的适用范围扩大至多种类型人群
王贵强教授：丙酚替诺福韦（TAF）适用于多种情况，如年中国指南建议拉米夫定和阿德福韦酯经治患者转换为富马酸替诺福韦酯（TDF）或TAF治疗，最近有研究表明，TAF可用于肝脏失代偿的患者或慢加急性肝衰竭（ACLF）患者。有关TAF在乙肝失代偿人群中的应用有哪些新数据？
Lim教授：在疗效方面，TDF和TAF的结果非常相似。在安全性方面，在肝功能和肾功能正常的慢性乙型肝炎患者中，TAF的骨骼和肾脏安全性优于TDF。有关TAF在肾损害或肝损害患者中应用的数据有限，而今年召开的AASLD会议上报告了两项研究[1,2]，它们表明TDF和TAF可安全用于肾损害和肝损害患者，二者的抗病毒疗效几乎相同，而TAF的肾脏和骨骼安全性优于TDF组。这些都是支持在肾损害或肝损害患者中推荐应用TAF的高级别证据。
王贵强教授：恩替卡韦和TAF之间有什么差异，这方面有什么数据吗？
Lim教授：恩替卡韦对于肾损害患者也是非常安全的一种药物，因为它不影响肾功能。但恩替卡韦的问题在于——尤其是在亚洲国家，许多患者已经有过低耐药屏障药物暴露，如拉米夫定，恩替卡韦在这些患者中的抗病毒疗效可能受限，导致进一步出现耐药。因此，如果患者既往有过其他药物，如拉米夫定暴露，TDF或TAF将是更好的选择。而如果患者的肾功能或肝功能受损，TAF将是最佳选择。
王贵强教授：彭教授，您在本届AASLD年会上报告了TAF治疗ACLF的新数据，请和我们分享一下。
彭亮教授：我们团队自今年年初开始进行这项研究，在AASLD上，以壁报形式汇报了研究的初步结果[3]。我们研究了TAF、恩替卡韦和TDF在华南地区HBV引起的ACLF初治成人患者中的安全性和疗效，壁报汇报的是4周结果，而我们目前已经得到了12周的初步数据。结论是至少在12周时，TAF治疗HBV引起的ACLF是安全、有效的。这三种药物的病毒学和生化学反应倾向于相似，但TAF对肾功能可能有一定益处。在TAF治疗组中，肾脏可能得到了更好的保护。总体结果仍需要进一步验证，但我们的研究可以为ACLF患者提供一些帮助，为医生的用药选择带来一些有益的参考意见。
王贵强教授：不过，有关TAF的这个适应证（ACLF人群）仍需进一步研究，TAF的疗效很好，但安全性方面还需要继续