肝细胞癌是威胁我国人民群众身体健康的严重疾病。虽然随着生活方式的改变和新生儿乙肝疫苗的广泛接种，我国肝癌发病率及病死率呈下降趋势。但由于乙肝病毒感染人数庞大，且人口老龄化日益加剧，肝癌发病率仍高居恶性肿瘤第4位，死亡原因居第2位，根据WHO估算，年我国新发肝癌病例占全球45.3%，因肝癌死亡病例数约占全球47.1%。
近年来，肝癌的外科治疗、介入治疗、放疗及药物治疗均取得了长足进步，尤其以免疫治疗和靶向治疗为代表的系统治疗呈现突飞猛进之势。但肝癌的病因复杂，恶性程度高，异质性强，给精准治疗增加了难度。另一方面，肝癌起病隐匿，早期发现困难。虽然手术切除是肝癌患者获得长期生存的最佳手段，但由于我国肝癌患者就诊时50%以上均处于中晚期，失去了手术机会，因此，总体疗效仍不令人满意,肝癌的防治仍然任重而道远。
目前肝癌治疗方式多样，包括外科治疗、血管介入治疗、射频消融治疗、微波消融治疗、电穿孔纳米刀治疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗、放疗、化疗等，涉及诸多科室。不同治疗方法存在各自的优势和缺陷，适合不同的人群。需要遵循循证医学的原则，按照现有的指南合理采用规范的治疗模式。但由于我国不同地区经济技术水平存在差异，肝癌诊治水平并不均衡，医疗机构间的诊治水平参差不齐，肝癌诊疗不规范的情况广泛存在。积极推广规范化诊治的理念，坚持肝癌的规范化治疗，是提高肝癌总体疗效的关键。
一、规范的分期是制定合理治疗方案的前提
精准的分期可帮助医师制定合理的治疗方案及预测患者预后，亦是开展临床研究的基础。然而，由于肝癌病因学复杂且预后影响因素较多，不但包括肿瘤负荷、肿瘤的生物学行为，还包括患者的地域差异、肝脏背景疾病及全身状况，导致制定合理的肝癌分期系统非常困难。
现阶段肝癌相关分期系统主要包括三大类：一类是通过分析真实队列的预后得到的预后评分系统，如日本Okuda评分及日本综合分期、意大利肿瘤计划分期及中国台湾的肝细胞癌生存评估方法等。虽然这些评分系统能够很好地预测肝癌患者的预后，但并不能对治疗策略提出建议。第二类通常是由专家团队基于循证医学证据讨论形成的分期系统，如TNM分期、巴塞罗那临床肝癌（BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC）分期及中国肝癌的分期方案（Chinalivercancerstaging，CNLC）。这类分期能够更好地指导治疗，但在预测预后方面有所欠缺。第三类是基于循证医学证据进行分期，即具有预后预测性能，又可区分预后风险，比较有代表性的是年提出的中国香港肝癌分期及年意大利的ITA.LI.CA系统。理论上这类分期系统结合了前两者的优点，但由于应用时间较短，仍需更多临床实践的验证。因此，目前国际上虽有近20种分期系统，但仍无能被广为接受的方案。
年提出的BCLC分期不但考虑了肿瘤负荷对预后的影响，如肿瘤大小和数目、门静脉侵犯及远处转移，也考虑了肝功能情况（Child-Pugh分级）和全身状况（美国东部肿瘤协作组评分标准、PS评分），同时根据不同的分期给出了治疗意见。经过不断改进，目前已成为国际上被广泛接受的分期系统，被美国肝病研究协会和欧洲肝脏研究协会认定为肝癌标准分期系统。但对中国患者来说，BCLC分期仍然存在缺陷：一是BCLC分期多采用来自欧美人群的证据，其结果并不完全适用于亚洲人群；二是BCLC分期对肿瘤分期过于粗放，如单发肿瘤最大径≥2cm亦为A期，而B期中包括了预后差异较大的人群；第三，每个分期仅推荐一种治疗方式，忽略了相同分期中患者的个体差异，不利于个体化治疗的开展；第四，忽略了其他治疗手段，如放疗、中医中药治疗在肝癌中的作用；第五，对手术切除、肝移植等根治性治疗的限制过于严格，使很多适宜的患者失去了根治性治疗的机会。
针对BCLC分期的不足，结合我国学者实践经验及相关临床证据，《原发性肝癌诊疗规范（年版）》中发布了CNLC。与BCLC分期类似，CNLC也纳入了肿瘤负荷、肝功能及全身状况作为分期依据，并对每个分期给出了治疗建议。CNLC具有如下特点：（1）一方面分期更加细化，另一方面同时考虑到相同分期内仍存在的个体差异，每个分期给予数个可以选择的治疗决策，有利于根据患者具体情况进行更加个体化的治疗。（2）将手术及肝移植的指征适当放宽，使得一部分身体状况及肝功能良好的中期肝癌患者获得根治性治疗的机会。（3）系统治疗更加前移，多发肿瘤超过3枚（Ⅱb期）即可考虑应用系统治疗，使更多患者有机会从综合治疗中获益。显然，CNLC更符合中国肝癌的诊疗实际，也得到了国内广大医务工作者的认可，成为指导我国肝癌临床诊疗的标准分期方案。
二、规范的病理学诊断是综合治疗的基础
虽然手术切除仍然是肝癌患者获得长期生存的最佳治疗手段，但随着各种治疗方法的不断进步，尤其是系统治疗效果的不断改善，肝癌的治疗也进入了多学科综合治疗时代。作为肝癌诊断的金标准，病理学诊断是肝癌患者进行个体化综合治疗的依据，规范的病理学诊断不但应能更加准确地提供肝癌的病理学分型，更应提供有关肝癌的异质性、高危因素、分子分型等信息。为此，中国抗癌协会肝癌专业委员会等专业团体于年发布了《原发性肝癌规范化病理诊断指南（版）》，规范了肝癌的病理学诊断，主要包括标本处理、标本取材、病理学检查和病理报告等部分。
规范的标本处理及取材是获得高质量病理学检查结果的前提，要点包括：（1）手术医师应在病理申请单上标注送检标本的种类及数量，并注明既往是否有肝炎病史及肿瘤标志物如甲胎蛋白水平。对于手术切缘、可疑病变及重要的血管和胆管切缘、可用染料染色或缝线标记。（2）标本应尽可能在离体30min内送达病理科切开固定。（3）肝癌外周区域是肿瘤异质性的代表性区域，是微血管侵犯与卫星结节形成的高发区域，应特别重视在癌和癌旁肝组织交界处取材，推荐“7点”基线取材方案。
病理学检查和病理报告的要点包括：（1）大体标本重点描述：肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离、切缘受累情况等。（2）显微镜下重点描述：肿瘤的分化程度（采用国际上常用的Edmondson-Steiner四级分级法）、组织学类型、特殊细胞类型、肿瘤坏死情况、淋巴细胞浸润情况、间质纤维化的范围和程度、肿瘤生长方式（包括癌周浸润、包膜侵犯或突破等）等。慢性肝病背景评估推荐采用较为简便的Scheuer评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级标准。微血管侵犯和卫星结节是术后复发的高危因素，是选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理学检查指标。
三、规范的治疗方式是保证疗效的关键
目前肝癌的治疗方式多样，新技术、新方法、新药物的不断涌现。根据疾病分期、患者的肝脏背景及全身状况，选择规范的治疗方式是保证疗效的关键。
肝切除、肝移植及肝脏消融技术的疗效确切，被认为是根治性治疗肝癌的方式。肝切除术由于安全有效，目前是肝癌患者获得长期生存的最重要手段，肝脏储备功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手术切除的首选适应证。在部分CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌患者中，手术切除并不优于经导管动脉化疗栓塞（transarterialchemoembolization，TACE）或系统治疗，但对于部分病例进行手术切除亦可能获得良好的效果，可以在有经验的中心谨慎选择。虽然对于适宜的患者，肝移植的效果优于肝切除，但由于其费用昂贵且供肝不足，仅适用于肝功能失代偿，不适合手术切除及局部消融的早期肝癌患者。我国《原发性肝癌诊疗规范（年版）》推荐将加州大学旧金山分校标准作为我国肝移植标准，即单个肿瘤最大径≤6.5cm；肿瘤数目≤3个，其中肿瘤最大径≤4.5cm，且肿瘤最大径总和≤8.0cm；无大血管侵犯。消融治疗早期肝癌可达到与手术切除相似的效果，且对肝功能要求相对较低，对于合并严重肝硬化或中央型小肝癌，如CNLCⅠa期及部分Ⅰb期（单个肿瘤最大径≤5cm，或2~3个肿瘤、最大径≤3cm）患者，手术切除风险高，手术难度大，可考虑行局部消融治疗。
TACE治疗、外放疗、系统治疗及中医中药治疗等，通过控制肿瘤生长、提高机体抵抗力而达到延长生存期和改善生活质量的目的，属于非根治性治疗手段，适用于不适合前述三种根治性治疗的患者。其中TACE是最常用的非手术治疗方式，适用于CNLCⅡb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者。可以手术切除但因为其他原因不能或不愿接受手术治疗的CNLCⅠb、Ⅱa期的患者，也可考虑TACE治疗。放疗包括外放疗和内放疗，在不同分期的肝癌综合治疗中均可发挥作用。系统治疗包括全身化疗、靶向治疗、免疫治疗，是晚期肝癌患者的主要治疗方式。随着各种新药的不断出现，系统治疗的效果也不断改善。以靶向-免疫治疗为代表的联合治疗不断改变着肝癌的治疗模式。
如上所述，肝癌治疗方法多样，不同治疗方式各有优劣，且适应证存在交叉，在选择治疗方案时应考虑如下因素：（1）首选根治性治疗手段，次选非根治性治疗手段；（2）疗效相同时首选创伤小、安全性高的治疗手段；（3）严格把握不同治疗方式的适应证及禁忌证；（4）以患者为中心，注重患者的个体差异及治疗意愿；（5）治疗方式的选择应通过多学科诊疗团队（multidisciplinaryteam，MDT）完成。
四、MDT是规范化治疗的组织保证
MDT已成为恶性肿瘤的标准治疗模式，在治疗方案的确定和实施、疗效监测及评估、治疗方案的修改等方面发挥着重要作用。相对于其他恶性肿瘤，肝癌的规范化治疗更需要MDT的参与：（1）影响肝癌疗效的因素复杂，不仅要考虑肿瘤负荷，还要考虑肝脏背景疾病，如病毒性肝炎、肝硬化等。（2）肝癌个体差异较大，存在高度异质性，即便是相同分期，也可能由于存在不同预后影响因素而导致明显的差异，需要个体化治疗。（3）肝癌的治疗方法多样，各有优势和不足，目前在单一治疗模式下已很难进一步改善肝癌的总体疗效。（4）随着以靶向治疗、免疫治疗为代表的系统治疗不断进步，各种联合治疗方式不断涌现，改善了治疗效果。肝癌已经进入多学科综合治疗的全程化管理模式。（5）考虑到肝癌治疗的复杂性，《原发性肝癌诊疗规范（年版）》对每个临床分期提供了多个治疗推荐，面对不同的治疗选择，单纯一个科室或一名医师难以避免从本学科治疗角度出发而出现偏差和不规范。
我们认为，一个运行良好的MDT应具备如下特点：（1）固定的人员组成：肝癌MDT应由影像诊断科、肝胆外科、介入治疗科、肿瘤内科、放疗科、病理科、肝病内科等科室组成。每名参加MDT的医师不但应熟悉本专业的最新治疗理念及临床证据，也要熟悉其他学科的发展方向，掌握肝癌综合治疗的原则。要明确本专业在不同分期肝癌治疗中的地位、优势及缺陷。（2）完善的管理及组织形式：完善的组织形式是保证MDT良好运行及长期发展的基础。各学科派1名青年骨干医师担任秘书，在固定时间、固定地点进行多学科讨论。讨论前由各科秘书收集需讨论病例的资料，并提前通知所有参加人员，每次讨论均有详细记录并归入患者病案，确定治疗方案后优先给予治疗。（3）不断总结、自我提高：MDT不仅可为患者制定目前最适宜的综合治疗方案，而且通过对已往病例进行随访及治疗效果的总结，可以不断提高整个团队对疾病的认识。同时，MDT定期组织各相关专业医师介绍本学科最新研究进展，有利于参加MDT讨论的医师掌握各学科最新研究成果及临床证据，不断提高整体治疗水平。（4）发现临床问题，推动临床研究：通过高水平的MDT讨论，有助于发现目前需要解决的临床问题，也有助于发现目前临床证据存在的缺陷，通过各专业医师的讨论，有利于开展高水平的临床研究。我院多年的肿瘤综合治疗实践表明，MDT是目前肝癌及绝大部分恶性肿瘤的最佳治疗模式，一个高水平的MDT是为患者制定规范治疗方案的组织保证，也是提高本单位肿瘤治疗水平，提升临床研究能力及学术水平的最佳途径。
总之，肝癌治疗重在规范，规范化治疗是保证疗效和患者利益的关键。同时我们要认识到，规范治疗绝对不是照搬指南、共识的菜单式执行，而是在指南、共识框架的指导下，结合最新的循证医学证据和患者的意愿，在MDT参与下的个体化综合治疗。同时，强调规范不是摒弃创新，规范与创新并不矛盾。我们应该在规范治疗的基础上积极开展高水平临床研究，不断探索，不断创新，为肝癌患者寻找更多更有效的治疗方法。（文章来源:中华外科杂志）
作者：毕新宇，系中医院肝胆外科主任医师，毕业于首都医科大学医学系，年获协和医科大学医学博士学位。一直从事腹部肿瘤外科工作，具备扎实的理论知识及丰富的临床工作经验，擅长腹部肿瘤尤其是肝胆肿瘤及胃肠道肿瘤的外科治疗及综合治疗。