前几天聊天的时候聊到了一个大家似乎都很熟悉的东西，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）但是当我们想要详细解释的时候似乎又有点欠缺的样子，于是乎开始寻找详解的资料，发现大多数的解释都是围绕的这张图而已
然后我们就把范围扩大的人医领域，找到了这篇文献，那我们一起看看吧（Ps：多个字，内容比较枯燥，可以睡前阅读(?????????)）
本期劳动人民：VetJetinLi摘要背景：肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是一种激素级联反应，在动脉压、组织灌注和细胞外容量的动态平衡控制中起作用。RAAS调节失调在心血管和肾脏疾病的发病机制中起重要作用。
目的：综述RAAS在高血压心血管疾病及相关疾病发展中的作用，并提供抑制该系统的药理药物类别的概述。
结果：RAAS是由肾素的调节分泌启动的，肾素是一种速率限制酶，催化从血管紧张素原的n端水解血管紧张素(Ang)I。AngI被血管紧张素转换酶(Ace)水解形成AngII，这是一种强力的血管收缩剂，是RAAS的主要活性产物。最近的证据表明AngI和II的其他代谢物可能具有生物活性，特别是在组织中。阻断RAAS的药物(例如-受体阻滞剂，Ace抑制剂（AceIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs)的开发开始成为治疗高血压的一种治疗策略。临床前和临床研究已经表明AceIs和arb对心血管和肾脏的治疗有重要的额外好处。然而，用这些药剂对RAAS的封锁是不完整的。
结论：以更完全抑制RAAS为目标的治疗方法可能会为心血管和肾脏疾病患者提供额外的临床益处。这些方法可能包括联合使用ACEI和ARB的双重阻断，或新的治疗方式，如最近被批准（人）用于治疗高血压的阿利吉伦直接抑制肾素。
关键词：肾素-血管紧张素醛固酮系统；高血压；血管紧张素II、肾素；ACE抑制剂；血管紧张素受体阻滞剂
肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)在动脉压、组织灌注和细胞外容积的稳态控制中起着不可或缺的作用。它的功能是一个不寻常的内分泌轴，其中活性激素，血管紧张素(Ang)II，通过其前体的顺序蛋白水解在细胞外空间形成。这一途径是由限速加工酶——肾素的调节分泌所启动的。虽然肾素在一个多世纪前就被发现了，但该系统在心血管和肾脏疾病发病机制中的重要意义在过去30年才得到广泛的认可，这在很大程度上是因为可以阻断该系统的特定药物制剂的可用性。
在这篇文章中，我将回顾RAAS在高血压心血管疾病及相关疾病发展中作用的证据，并对抑制该系统的药物进行概述。
历史回顾年，Tigerstedt和Bergmann发表了一份他们的研究报告，证明在兔肾皮质的粗提物中存在一种不耐热的物质，导致动脉压持续升高。他们提出“肾素”这个术语来表示肾脏分泌的一种体液增压剂，这个概念一直存在广泛的争议或被忽视，直到年Goldblatt和他的同事发表的经典研究表明，夹住肾动脉引起的肾缺血可以诱发高血压。此后不久，研究表明，除肾素外，缺血肾脏还释放了一种耐热的、短暂的升压物质。
这一发现最终导致人们认识到肾素的升压活性是间接的，是由于它在血浆底物(最终被称为“血管紧张素原”)上的蛋白水解作用，从而释放了一种直接作用的升压肽。
这种肽最初被美国(Page及其同事)和阿根廷(Braun-Menendez及其同事)的竞争研究人员称为“血管紧张素”或“高血压素”，他们最终妥协于“血管紧张素”一词。在20世纪50年代初，在试图提纯的过程中，Skeggs和同事发现这种肽以两种形式存在，最终被命名为血管紧张素I和血管紧张素II。
在后来的工作中，他们证明了AngI被一种被污染的血浆酶(被称为“血管紧张素转换酶”)裂解，从而产生活性升压肽AngII。不久之后，几位研究者，包括Laragh,Genest,Davis,Ganong和他们的同事，最终发现AngII还能刺激肾上腺皮质激素醛固酮的释放，醛固酮是钠钾平衡的主要调节器。这些里程碑式的发现确立了一个概念，即RAAS系统参与调节血压和体液电解质平衡。
RAAS的组成部分肾素-血管紧张素醛固酮激素级联始于肾小球近肾小球细胞(JG)的肾素生物合成，JG位于肾小球的传入(偶尔也有传出)小动脉。肾素是作为一种前激素合成的，成熟(活性)肾素是通过蛋白水解去除肾素原(原酶或肾素前体)n端43氨基酸前段肽而形成的。成熟的肾素储存在JG细胞的颗粒中，通过刺激-分泌耦合到肾和体循环的胞外过程释放。除了这一调控途径外，肾脏似乎还通过构成途径释放未加工的原肾素。事实上，人血液循环中免疫反应性肾素的70%-90%是原肾素。这一发现的潜在生物学意义目前尚不清楚。
肾素的活跃分泌主要由4个相互依赖的因素调节：(1)在传入小动脉中感受肾灌注压变化的肾压力感受器机制，(2)向远端小管致密斑细胞(靠近JG细胞，共同形成“JG装置”)输送NaCl(感觉为Cl-浓度的变化)的变化，(3)通过β-1肾上腺素能雷杰普受体刺激交感神经;(4)通过AngII直接作用于JG细胞的负反馈。肾素的分泌是由灌注压力的下降或氯化钠的递送和交感神经活动的增加刺激的。肾素也在其他组织中合成，包括大脑、肾上腺、卵巢和内脏脂肪组织，也许还有心脏和血管组织。调控这些组织中肾素合成的因素和可能的作用尚不清楚。
肾素分泌的控制是RAAS活性的关键决定因素。Renin通过裂解大分子量球蛋白(血管紧张素原)的n端，调控RAAS的初始速率限制步骤，形成生物惰性十肽AngI或Ang-(1-10)，如图所示。全身循环血管紧张素原的主要来源是肝脏，但血管紧张素原mRNA的表达也在许多其他组织中检测到，包括肾脏、大脑、心脏、血管、肾上腺、卵巢、胎盘和脂肪组织血管紧张素原由肝脏组成分泌，因此血浆水平一般稳定，不会发生剧烈变化;然而，在糖皮质激素、雌激素和其他性激素、甲状腺激素、炎症细胞因子(如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子)和AngII.6肾上腺机能不全、睾丸切除术、甲状腺功能减退、胰岛素缺乏与血浆浓度和/或组织血管紧张素原mRNA表达的下降有关。妊娠、库欣综合征或糖皮质激素治疗导致的血管紧张素原浓度的长期升高可能是高血压的一个危险因素，尽管有证据表明慢性刺激血管紧张素原可以通过肾素分泌的减少来部分补偿。
无活性的十肽AngI被血管紧张素转换酶(ACE)水解，去掉C端二肽形成八肽AngII[Ang-(1-8)]，这是一种生物活性强的血管收缩剂。ACE是一种膜结合型外肽酶，定位于多种细胞的质膜上，包括血管内皮细胞、微绒毛刷状缘上皮细胞(如肾近端小管细胞)和神经上皮细胞。正是这种膜结合的ACE被认为具有重要的生理意义。血管紧张素转换酶也以可溶性形式存在于血浆中，但这种形式可能仅仅反映了膜结合的血管紧张素转换酶的周转和清除。血管紧张素转换酶(ACE)(也称为激肽II)将许多其他多肽(包括血管扩张多肽缓激肽和卡利丁)代谢成不活跃的代谢物。因此，从功能上讲，ACE的酶作用可能导致血管收缩增加，血管舒张减弱。
虽然AngII是RAAS的主要活性产物，但有证据表明AngI和AngII的其他代谢物可能具有显著的生物活性，特别是在组织中。AngIII和IV是通过氨基肽酶的作用从AngII的n端依次去除氨基酸而形成的(图)。它们很可能是在氨基肽酶A和N含量高的组织中产生的，例如大脑和肾脏组织。AngIII[Ang-(2-8)]是一种通过去除第一个n端氨基酸而形成的七肽，存在于中枢神经系统(CNS)中，被认为在维持强直性血压和高血压中起重要作用。AngIV[Ang-(3-8)]是AngIII进一步酶解后形成的六肽。临床前研究表明AngIV在AngII信号中有协同作用。例如，在大脑中，血管紧张素IV通过与血管紧张素II在血管紧张素II型(AT1)受体信号传导上的合作而增加血压(见下文)，因为它的血流动力学效应需要血管紧张素II和功能性AT1受体同时存在。
血管紧张素ⅡC端截短的多肽也可能具有生物活性。例如，AngⅡ的七肽片段Ang-(1-7)可以由AngⅠ或AngⅡ通过几种内肽酶作用而形成，也可以由AngⅡ通过羧肽酶作用而形成，其中包括一种与ACE有显著结构同源性的酶(已被称为“ACE2”)。与ACE不同的是，这种酶不会将AngI转化为AngII，其活性也不受ACE抑制剂(ACEI)的影响。Ang-(1-7)似乎通过一种独特的受体发挥作用(见下文)，首次被描述为具有血管紧张素转换酶(Vasodila-Tory)效应，并作为一种天然的ACEI发挥作用。血管紧张素-(1-7)对心肌细胞的直接作用或全身作用也被认为是心脏保护作用的结果，但在人体研究中缺乏这种作用的证据。ACE2还可以从AngI的C末端切割单个氨基酸形成Ang-(1-9)，这是一种目前未知功能的肽。
正如已经注意到的，AngII是RAAS诱导的各种生理和病理生理作用的主要效应者。
至少有4种血管紧张素受体亚型已被描述。1型(AT1)受体介导了血管紧张素转换酶II(AngII)的大部分已建立的生理和病理生理效应(图)。这些作用包括对心血管系统(血管收缩、血压升高、心肌收缩力增强、血管和心肌肥大)、肾脏(肾小管钠重吸收、抑制肾素释放)、交感神经系统和肾上腺皮质(刺激醛固酮合成)的作用。
AT1受体还介导AngII对细胞生长和增殖、炎症反应和氧化应激的影响。该受体是典型的G蛋白偶联受体超家族，包含7个跨膜序列，广泛分布于AngⅡ靶器官的多种细胞类型。
2型(AT2)受体在胎儿时期的大脑、肾脏和其他部位丰富，其水平在出生后显著下降。有证据表明，尽管AT2受体在成人中表达水平较低，但它可能介导血管舒张、血管平滑肌的抗增殖和凋亡作用，并抑制心脏的生长和重构。在肾脏中，AT2受体的激活可能影响近端小管钠重吸收，并刺激肾内前列腺素E2转化为前列腺素F2α。然而，这些at2介导的行动的重要性仍然不确定。
4型(AT4)受体被认为介导AngII和N端截短肽(AngIII和AngIV)释放纤溶酶原激活物抑制物1，但AT3受体的功能尚不清楚。
最后，C端截短肽Ang1-7的潜在作用，包括血管扩张、利钠、抗增殖和心脏保护，被认为是由一种不结合AngII的独特受体介导的，该受体最有可能是Mas原癌基因Mas受体的产物。
除了血管紧张素肽的受体外，最近的证据表明，在包括心脏、脑、胎盘和肾脏在内的几个组织中都存在高亲和力的细胞表面受体，它们可以结合肾素和前肾素，并定位于肾小球系膜和内皮下血管平滑肌。据报道，一种已被仔细鉴定的受体可引起结合的肾素可逆激活，并增强结合肾素的催化活性，从而作为局部血管生成的模板。据报道，该受体还启动细胞内信号传递，独立于ANG肽的合成，导致丝裂原激活蛋白激酶ERK1和ERK2的激活(图)。
这些发现增加了肾素或原肾素对细胞生长反应的血管紧张素Ⅱ非依赖性作用的可能性。
一系列有趣的研究提出了这样一种可能性，即这种假定的受体介导的机制可能有助于实验性糖尿病肾病的发展。对RAAS生物学的这一新方面的研究进展迅速，尽管到目前为止还没有证据表明人类与这些新机制相对应。
正如已经注意到的，血管紧张素II通过AT1受体，也刺激肾上腺皮质最外层的球状带产生醛固酮。醛固酮是钠钾平衡的主要调节者，因此在调节细胞外容量方面起着重要作用。它增强了远端小管和集合管(以及结肠、唾液和汗腺)对钠和水的重吸收，从而促进了钾(和氢离子)的排泄。AngII和细胞外钾水平是醛固酮的主要调节因子，但促肾上腺皮质激素(ACTH)、去甲肾上腺素、内皮素和血清素也可刺激AngII的合成，而心钠素和一氧化氮(NO)可抑制AngII的合成。同样重要的是要注意到，血管紧张素II是肾小球带的主要营养因子，在缺乏血管紧张素Ⅱ的情况下，肾小球可以(可逆地)萎缩。
血管紧张素生物合成的经典内分泌途径图中描绘了RAAS的经典酶级联。例如，由于周围血容量的减少而引起的肾灌注压和传入小动脉压的降低，会触发主要位于传入肾小动脉内的伸展敏感的JG细胞释放肾素。
远端小管的致密黄斑细胞感觉到的肾小管液体氯化钠浓度的降低，以及有时向肾脏的症状性放电的增加，都加强了这一机制。在细胞外间隙，肾素裂解循环中血管紧张素原的N端10个氨基酸，形成生物惰性十肽AngI，再经ACE去除C端二肽，转化为活性八肽AngII。在细胞外间隙，肾素将循环血管紧张素原的N端10个氨基酸裂解，形成生物惰性的十肽AngI，再经ACE去除C端二肽，转化为活性八肽AngII。如前所述，血管紧张素Ⅱ生物合成的最后一步主要由膜结合的血管紧张素转换酶介导，而血管内皮细胞上的血管紧张素转换酶几乎无处不在。循环内分泌级联的概念经常被误解为意味着血管紧张素II是一种循环的“激素”，但事实上这是不可能的。相反，AngI和AngII的半衰期都很短，它们可能都是在离作用部位非常近的地方合成的，肾素是启动局部途径的循环激素信号。
AT1受体介导的血管紧张素Ⅱ的多种作用在恢复或维持循环内稳态方面起着关键作用。
除了刺激肾上腺皮质产生(和释放)醛固酮外，AngII还促进肾小动脉和系统小动脉的收缩以及肾单位近端对钠的重吸收。血管紧张素转换酶II和醛固酮对靶器官的影响导致血压和体积的增加，有助于恢复肾脏灌注，从而抑制肾素的进一步释放。尽管RAAS在正常循环稳态中起着重要作用，但该系统的持续或不适当激活被认为与高血压和心力衰竭等疾病的病理生理有关。
组织RAAS与血管紧张素生物合成的替代途径有证据表明血管紧张素的合成可以在几种组织和循环中发生，再加上血管紧张素受体的几种亚型和信号转导途径的特征，截短的具有独特作用的血管紧张素肽的鉴定，以及最近对肾素和前肾素可能的细胞表面受体的鉴定，导致了传统的循环RAAS范式的扩展，包括所谓的“组织RAAS”。目前流行的观点是RAAS既具有循环系统的功能，又具有组织旁分泌/自分泌系统的功能。
有证据表明局部或“组织”AngⅡ生物合成可能是由从循环中摄取的肾素和/或血管紧张素原启动的。此外，独立的AngII生成系统被认为存在于心脏、外周血管、肾脏、脑、肾上腺、垂体、脂肪组织、睾丸、卵巢和皮肤中。丝氨酸蛋白酶，包括几种激肽释放酶样酶(Tonins)、组织蛋白酶G和糜酶，被认为有助于RAAS组织中AngII的形成。研究表明，据推测，在完整的人类肾脏中，非ACE途径约占AngII生成的40%，而体外培养的人心脏、冠状动脉和动脉粥样硬化的主动脉中，糜酶是主要的AngII生成途径。因此，有人提出，即使在循环系统没有紊乱的情况下，组织RAAS的异常激活也可能有助于心血管疾病的发病。然而，必须考虑的是，支持血管紧张素肽合成中替代酶途径的大部分证据来自体外或间接观察，因此目前这些概念仍然是推测的。
在生理条件下，心脏RAAS的明显功能是维持抑制和诱导细胞生长、增殖和介导对心肌牵张的适应性反应的细胞平衡。
心脏组织中的大部分AngII似乎是通过局部合成AngI和随后局部转化为AngII而不是从体循环中摄取多肽而产生的。虽然有人认为局部合成的肾素和/或额外的蛋白水解酶可能参与了这一合成过程，但目前的证据支持这样的概念，即循环中的肾素和血管紧张素原能够通过内皮屏障，被局部作用的心脏组织吸收。AngII发挥变力作用(至少在心房准备中)，通过AT1受体介导心肌细胞肥大，并参与心脏重构。心脏RAAS的病理性激活，可能是通过局部上调ACE水平，有助于左心室肥厚的发生和维持。
血管平滑肌、内皮细胞和心内膜细胞产生AngI和AngII，显然也是通过摄取循环肾素。已有研究表明，血管RAAS通过对AT1和AT2受体的作用来维持心血管内环境的稳定，并通过刺激血管平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖来介导血管重塑的长期效应。内皮功能障碍与局部组织血管紧张素转换酶(ACE)表达上调有关，这可能是导致血管舒张和收缩平衡被破坏的原因之一。血管ACE的激活也可能改变其他功能，包括血管平滑肌细胞生长和血管壁的炎症和氧化状态。此外，血管紧张素II促进的活性氧物种(超氧化物和过氧化氢)的产生与炎症、动脉粥样硬化、肥大、重塑和血管生成有关。
肾内RAAS可能解释了AngⅡ作为旁分泌物质在肾功能调控中的主要作用。血管紧张素转换酶Ⅱ的直接肾内作用包括收缩肾血管、肾小管钠重吸收、肾小球反馈敏感性、调节血压-钠排泄和促进肾组织生长。在正常情况下，AngⅡ收缩传入和传出小动脉，刺激系膜细胞收缩，导致肾血流量、肾小球滤过率(GFR)和滤过性钠负荷减少。一方面，肾内RAAS的过度激活可能参与了钠保留状态的病理生理过程，如高血压和充血性心力衰竭(CHF)。另一方面，在肾灌注严重受损的情况下，如肾动脉狭窄，由于自身调节而扩张的传入环对血管紧张素Ⅱ的收缩作用相对较难，而血管紧张素Ⅱ对传出小动脉的主要收缩作用在维持肾小球灌注压和GFR中起主要作用。
虽然全身性血管紧张素Ⅱ可能会影响特定部位的中枢神经系统功能，但脑与循环中的RAAS在很大程度上是被血脑屏障隔绝的。因此，脑RAAS局部合成AngⅡ被认为在中枢血压调节中起作用。据报道，高血压大鼠脑内肾素活性、肾素和血管紧张素原mRNA以及可检测到的AT1和AT2受体亚型数量增加。选择性抑制脑内AT1和AT2受体可降低高血压大鼠的血压。此外，血管紧张素II直接进入大脑可以提高血压，这是由于加压素释放、交感神经系统激活和抑制压力感受器反射的综合作用的结果。对永久性抑制脑血管紧张素原合成的转基因大鼠的研究表明，与对照组相比，收缩压显著降低。
RAAS的所有成分均存在于肾上腺皮质，构成肾上腺RAAS。肾素和血管紧张素原mRNA已在肾上腺中发现，血管紧张素Ⅱ已在肾小球带细胞中形成。大部分(90%)肾上腺肾素活性定位于肾小球带，超过90%的肾上腺血管紧张素Ⅱ(AngII)来源于局部组织部位。在转基因动物模型中，已经证明钠限制可以增加肾上腺肾素和醛固酮，而不依赖于血浆或肾脏肾素浓度。此外，双侧肾切除会降低心脏和血管肾素，但不会降低实验动物的肾上腺肾素。这些发现支持肾上腺产生肾非依赖性肾素(从而产生血管紧张素II)的观点。目前尚不清楚肾上腺RAAS是作为旁分泌系统还是自分泌系统发挥作用，或者它是否具有病理生理作用，也不确定全身合成的AngII与局部合成的AngII在控制肾上腺功能中的相对重要性。
一般认为，组织RAAS的生理学作用是对经典的循环RAAS的补充，是一种在组织水平上长期维持组织水平上的平衡或动态平衡的机制，这些效应之间存在着系统介导的相反效应(如心脏和血管的生长促进和抑制)。假设当RAAS的成分过度表达或被抑制时，可能会发生病理生理过程，从而扰乱这一调控系统的复杂平衡。
心血管疾病中RAAS的失调RAAS的失调与几种高血压疾病的发病机制有关(表)。应该注意的是，临床高血压病的RAAS失调已被概念化在经典循环RAAS的水平上，组织RAAS失调的潜在作用仍不明确。
除了RAAS参与继发性高血压外，有证据表明RAAS的紊乱也参与了原发性高血压以及心血管和肾组织对高血压和非高血压损伤的反应。已证实血浆肾素水平在“原发性”高血压患者中差异很大(表)。大约15%的原发性高血压患者血浆肾素活性(PRA)轻度到中度升高，有几种可能的机制，包括交感神经活性增强和轻度容量耗竭。这种高肾素原发性高血压在年轻男性中尤其普遍。大多数(50%到60%)的原发性高血压患者的肾素活性在“正常”范围内，尽管有人认为，面对高血压(应该抑制肾素分泌)，正常的肾素水平可能是不合适的。
对RAAS阻滞剂的治疗反应表明，维持正常肾素水平确实可能有助于血压升高，这表明超过70%的原发性高血压患者可能涉及肾素依赖机制。另一方面，大约25%到30%的人有肾素水平低或被抑制的证据，这一发现可能是预期的反应，或者在某些情况下，通过与原发性醛固酮增多症的类比，可能反映了钠或容量过剩(所谓的“容量依赖性”高血压)。低肾素高血压在老年高血压患者、女性、非裔美国人、2型糖尿病患者以及慢性肾实质疾病患者中更为常见。
尽管这类患者从RAAS阻断剂中降低血压的效果较差，但有证据表明，PRA的循环水平不一定能反映系统的组织活动。这在肾脏方面尤其明显，尽管循环中肾素和AngII水平较低，但有几行证据表明肾内AngII在肾损害进展过程中受到实质性累及(以及RAAS阻断的实质性益处)。
RAAS在一些非高血压疾病中也起着关键作用，特别是在CHF和其他水肿性疾病(肝硬化伴腹水和肾病综合征)中。在这些情况下，由于“有效动脉容量”减少导致肾脏灌注不足，肾素的二次高分泌导致继发性醛固酮增多，这是导致进行性水肿的重要原因。此外，对于心力衰竭，AngII对外周血管阻力(心脏后负荷)增加的贡献也在进行性心室功能障碍中起主要作用。
除了肾脏疾病的进展，还有其他明确的证据(同样来自对RAAS阻断的反应)表明AngII参与了血管和心脏肥厚和重塑的发展，以及促进血管损伤和动脉粥样硬化的机制。似乎对发病率和死亡率有重大影响的影响。与二次性高血压综合征不同的是，RAAS失调的本质是明确的(表)，AngII的这些病理效应的原因是不确定的，因为它们经常发生在没有任何循环RAAS扰动的情况下。据推测，可能存在某些成分的失调，如ACE水平、at受体亚型的平衡，甚至局部肾素或血管紧张素原的合成，以解释这种现象，但这种失调的明确证据大多是缺乏的。也有可能RAAS在这些事件中扮演了“被动”的角色——也就是说，即使在“正常”AngII水平存在的情况下，组织损伤也会加速。
RAAS抑制早期的临床前研究因为肾素是RAAS级联反应的起始和限速步骤，长期以来被认为是阻断系统的合理治疗靶点。临床前研究抗肾素抗体和早期合成肾素抑制剂建立了RAAS抑制的潜在用途。在这些研究中，肾素抑制导致血浆肾素水平(通常在这些早期研究中测量为血浆肾素活性或PRA)、AngI、AngII和醛固酮水平下降，同时血压下降。这些研究也提供了证据，表明降低血压活动是由于抑制PRA。然而，早期肾素抑制剂的药理活性只能通过静脉输注来实现，而口服有效的直接肾素抑制剂的开发面临着许多困难，这些困难来自于药效、低生物利用度、作用时间和合成成本等问题。结果，这些药剂的进一步开发在20世纪90年代中期停止。同时，其他抑制RAAS的策略也进入了临床应用阶段。
β受体阻滞剂20世纪70年代，Laragh和他的同事发现，在各种类型的高血压患者中，β受体阻滞剂治疗(普萘洛尔)通过阻断肾交感(β1)介导的肾素释放来降低血浆肾素水平。他们得出结论，血浆肾素水平的降低(约75%)与血压的降低密切相关。他们还发现普萘洛尔降低醛固酮的分泌。他们的结果证明了RAAS作为一种治疗策略的药物逻辑封锁的可行性。
血管紧张素转换酶抑制剂20世纪60年代进行的早期研究表明，来自巴西箭头蝰蛇(Bothropsjararaca)毒液的肽抑制激酶II，这是一种促进缓激肽降解的酶，后来被证明与ACE相同。蛇毒肽部分的合成类似物，如非肽替普肽，被证明可以降低高血压患者的血压，并对心力衰竭患者产生有益的血液动力学影响。这些发现鼓励了对ACE口服活性抑制剂的研究;其中的第一个，卡托普利，是基于已知的另一种含锌金属蛋白酶羧基肽酶A抑制剂设计的，并包含一个巯基氨基酸作为锌基的配体。因为卡托普利的许多不可接受的副作用，如蛋白尿、皮疹和味觉改变，都归因于巯基，随后的工作导致ACEIs的发展，取代了巯基(例如，赖诺普利、贝那普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、西拉普利、或磷酸基(福辛普利)。羧基的存在赋予了更大的亲脂性，这实际上改善了与ACE的结合，并改善了组织穿透。
血管紧张素转换酶抑制剂竞争性地阻断血管紧张素转换酶的作用，从而减少循环和局部血管紧张素Ⅱ的水平。血管紧张素转换酶抑制剂还减少醛固酮和加压素的分泌以及交感神经活动，但对于它们是否能阻断RAAS的其他“组织”作用存在争议。短期的血管紧张素转换酶抑制剂治疗与血管紧张素转换酶II和醛固酮的减少以及肾素和血管紧张素转换酶I的释放增加有关。然而，有证据表明，长期的ACE抑制可能与血管紧张素转换酶II和醛固酮恢复到基线水平有关(“ACE逃逸”)--可能是通过激活所谓的替代途径(图)。毫无疑问，这一现象已经被大大夸大了，特别是从早期的研究中，使用错误的方法，没有具体测量血管紧张素II，目前尚不清楚完整人体中血管紧张素II合成的替代途径的相关性。另一方面，由于血管紧张素转换酶都是酶的竞争性抑制物，因此血管紧张素I水平的增加（由于失去负反馈抑制而引起的PRA代偿性增加）可能会部分克服阻断作用。这在肾素水平高或肾素量减少的患者中尤其可能，因为PRA的反应性升高特别强烈。
一般而言，通过抑制ACE而降低AngII的短期药效学反应包括心脏前负荷和后负荷的剂量依赖性降低，收缩压和舒张压的降低，但在血压正常和高血压无心功能障碍的患者中，心输出量或毛细血管楔压几乎没有变化。值得注意的是，与直接作用的动脉血管扩张剂不同，血管紧张素转换酶抑制剂诱导的外周血管总阻力的降低不会显著改变心率。血管紧张素转换酶抑制剂还可以降低肾血管阻力，增加肾脏血流量，促进钠和水的排泄。主要通过肾脏的细胞效应和肾小球血流动力学的改变，血管紧张素转换酶抑制剂还可以防止微量蛋白尿进展为蛋白尿，减少既有肾小球疾病患者的蛋白尿，防止或延缓肾功能不全进展为终末期肾病。长期试验的有效性已经在非糖尿病肾病患者或胰岛素依赖型(1型)糖尿病患者中得到了证明，尤其是在非糖尿病肾病患者或胰岛素依赖型(1型)糖尿病患者中。
因为ACE与激肽酶II相同，ACEIs也可能导致某些组织的缓激肽水平升高(但在循环中不太可能);这种效应可能与一氧化氮和血管活性前列腺素(包括前列环素和前列腺素E2)的缓激肽依赖性释放增加有关。这些作用可能潜在地有助于ACEI的血管舒张、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化和抗增殖作用，尽管这一途径的重要性还存在争议。
在40%至60%的轻中度高血压患者中，ACEI单药治疗能令人满意地降低血压。在这一人群中，血管紧张素转换酶抑制剂有助于逆转心肌肥厚，而且效果明显优于β受体阻滞剂。在充血性心力衰竭患者中，血管紧张素转换酶抑制剂通过平衡减少心脏前负荷和后负荷来缓解肺充血。它们似乎能诱导静脉血管扩张，增加外周静脉容量，降低右心房压、肺动脉压、毛细血管楔压、左心室充盈容量和压力。血管紧张素转换酶抑制剂还能引起动脉扩张，从而降低外周血管阻力(后负荷)，增加心输出量。血管紧张素转换酶抑制剂也被证明可以改善心力衰竭患者以及冠心病和2型糖尿病患者的内皮功能障碍。
在早期对CHF患者(如CONSENSUS、SOLVD和V-HeFT-II)的里程碑式试验中，ACEIs不仅显著改善了症状和功能状态，而且显著降低了死亡率。在随后的对心肌梗死(MI)患者的研究中，如SAVE、AIRE和TRACE,ACEI治疗已被证明可以预防或延缓心室重构和CHF进展，从而降低总体死亡率和延长生存期。此外，HOPE试验和其他小型研究的结果表明，ACEI治疗对“高危”患者(包括高血压和正常血压患者)具有广泛的心血管益处，而且这些益处可能在一定程度上独立于他们的降血压效果。
多项针对各种ACEI的大规模研究表明，ACEI治疗可降低新发糖尿病的发病率。例如，卡托普利用于高血压患者(CAPP)，雷米普利用于心血管疾病高危患者(HOPE)，依那普利用于左心室功能不全患者(SOLVD)，曲多普利用于稳定型冠心病患者(PEACE)。这种好处的机制尚未确定。
大多数患者对血管紧张素转换酶抑制剂的耐受性一般都很好，但也有一些明显的副作用。其中最常见的是干咳，这被归因于P物质(通常被激氨酶II降解)的积聚。所有血管紧张素转换酶抑制剂都有更严重的副作用，包括血管性水肿(激肽分解代谢降低会加重)以及胎儿畸形和死亡率。血管紧张素转换酶抑制剂的其他“生理学”后果可能包括低血压、肾功能恶化和高钾血症。最后，毒性作用，主要与卡托普利有关，包括异常(金属或咸味)味道、皮疹、中性粒细胞减少、肝脏毒性和蛋白尿(膜性肾病)。
血管紧张素受体阻滞剂(ARB)如前所述，AT1受体介导了AngII的大部分已知作用，这些作用导致高血压和容量失调(血管平滑肌收缩、醛固酮分泌、生糖尿病反应、肾钠重吸收、升压和心动过速反应)以及心血管损伤(细胞肥大或增殖、血栓形成和促炎效应，以及超氧化物形成)。因此，随着不同受体亚型的发现，血管紧张素转换酶II在AT1受体上的特异性拮抗作用成为一个合乎逻辑的治疗靶点，被认为可能比ACE抑制更具特异性。口服活性、非肽类、选择性AT1受体阻滞剂的开发始于20世纪90年代氯沙坦的合成。从那时起，已经合成了几种ARB，包括缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦和奥美沙坦。
因为arb通过在受体水平阻断AngII的作用，而不是通过抑制其合成，所以无论AngII如何合成，arb都应该拮抗at1介导的作用。换句话说，如果在组织中通过其他途径(如心脏中的糜酶)有显著的AngII合成，这将限制ACEIs(而不是arb)的疗效，其机制被认为有助于长期ACE抑制后的“逃逸”现象。
与ACEIs相反，ARB治疗实际上导致AngII水平升高。与ACE抑制一样，阻断AT1受体会抑制负反馈回路，导致肾素分泌增加，从而增加AngI的合成。在ARB的情况下，AngI的增加会导致AngII的相应增加，AngII可以自由地与AT2或其他受体亚型结合。早期的临床前研究表明，除了AT1受体的阻断，AT2受体的激活可能部分通过缓激肽/NO/cGMP途径介导对血管、心脏和肾脏的额外有益作用，这一效应将进一步区分ARB和ACEI。但是，尽管这一假说很吸引人，但没有临床数据表明这一途径是人类ARB作用的主要机制。
像ACEI一样，ARB通过降低全身血管阻力来降低血压；它们不影响心率，对不衰竭心脏的心输出量影响很小。降低全身血管阻力是由于抑制血管紧张素II介导的血管收缩、降低交感神经系统活性和减少细胞外容积(即直接抑制近端钠重吸收和抑制醛固酮释放)的结果。ARB单一疗法在40%至60%的轻中度高血压患者中取得了令人满意的降压效果。ARB治疗还能降低动脉粥样硬化患者的炎症标志物，提示有抗炎作用，并能逆转高血压患者的内皮功能障碍，提示有显著抗动脉粥样硬化作用的可能性。在高血压患者中，ARB治疗也被证明可以改善动脉顺应性，而不依赖于降压效果。这一观察结果提示ARB治疗可能有助于血管壁损伤的逆转。
最近的一些大型试验支持这样的观点，即ARB类药物可能在降低血压本身以外的靶器官保护方面带来好处。在高血压和左心室肥厚的患者中，与血压控制相同的基于β-受体阻滞剂(阿替洛尔)的治疗相比，基于ARB的治疗已被证明显著降低了心血管死亡、中风和心肌梗死的综合风险，并降低了新发糖尿病的比率(LIFE研究)。同样，与传统疗法相比，基于ARB的治疗方案已被证明可以减缓糖尿病肾病患者的肾病进展(IDNT，RENAAL研究)。在非高血压情况下，ARB已显示出与ACEI相当的益处。在慢性心力衰竭患者中，与安慰剂相比，在常规治疗的基础上加用ARB已被证明能显著降低心血管死亡和住院的风险(Charm，ValHeFT研究)。在心肌梗死后的高危患者中，ARB疗法已被证明可以降低全因死亡率、再发心肌梗死、心脏性猝死、血运重建、冠状动脉旁路移植术或全因住院的风险，其程度与ACEI疗法相似(OPTIMAAL研究)。
与ACEIs一样，ARBs在孕妇中也是禁忌使用的，因为RAAS阻断与胎儿发病率和死亡率的增加有关，特别是在妊娠中期和晚期暴露。除此之外，ARB治疗通常耐受性良好，即使在许多因副作用而停止ACEI治疗的患者中也是如此。尽管在ARBs上市前的早期临床试验中，出现了罕见的血管性水肿和咳嗽的报道，但目前仍存在争议，这些是否真的与acei相关。ARB治疗中报道的大多数不良事件与RAAS阻断的预期潜在影响有关——例如，低血压、高钾血症和肾功能恶化——与服用ACEIs的患者所遇到的类似。
直接肾素抑制剂最近一类阻断RAAS被引入的药物是以阿利吉伦为代表的直接肾素抑制剂，该药最近被批准用于治疗高血压。这种化合物与ACEIs和ARB的不同之处在于，通过在RAAS的激活点阻断肾素的催化活性，它阻断了所有血管紧张素的合成，并阻止了肾素活性的代偿性增加。
未来发展方向ACEIs和arb目前被用于高血压、糖尿病肾病、心肌梗死后左心室功能不全和慢性心衰的治疗，它们的使用与改善高危患者的生存率和相当大的心血管和肾脏益处相关。尽管目前可用的药物对RAAS的封锁可能不完全，但这些显著的好处已经获得，这提出了对RAAS封锁的额外治疗方式可能有助于进一步减缓心血管和肾脏疾病的进展。
首先，ACEIs和arb对RAAS的阻断是不完全的，因为它们的治疗反应可能受到PRA反应性上升的限制。对于ACE患者尤其如此，因为AngI的显著升高可能会与他们所能承受的相对低亲和力的ACE抑制相竞争。第二,虽然认为选择性的封锁在ACE抑制AT1受体可能是首选的方法是基于有吸引力的假设(即AT2受体激动剂的潜在益处和/或抵消ACE非依赖的AngII合成途径的影响的能力),这些假设人类基本上是未经证实的。此外，在过去的15年里没有大规模的临床试验证明ARBs比ACEIs有明显的优势。第三，虽然我们的重点是作为RAAS的唯一反派AngII，其他血管紧张素肽可能也有助于心血管病理的可能性从未得到充分的测试。第四，撇开机制问题不谈，药物分布和/或组织渗透在不同类别之间或不同类别之间的差异可能会限制任何单一药物的益处。因此，在这一点上，我们有理由问，更彻底的系统封锁是否会提供更多的临床效益。
在RAAS的多个部位同时干预的临床潜力是令人信服的。小型临床试验已经证明，在有症状的充血性心力衰竭或左心室收缩功能不全患者以及慢性蛋白尿肾病患者中，联合使用ACEI和ARB的双RAAS阻断可能具有潜在的临床价值。随着阿利吉伦--第一种被批准用于治疗高血压的直接肾素抑制剂--最近的上市，人们有机会测试新的治疗方法，包括使用这种药物单独治疗，或者将其与ACEI或ARB联合使用，以更彻底地阻断RAAS。用这种方法获得的结果可能会指导研究人员在未来探索更多的治疗靶点，如其他血管紧张素受体亚型、其他相对特定的代谢途径(如“ACE2”)或其他血管紧张素肽(如AngIII、AngIV和Ang-(1-7))。最后，在不远的将来，还可能探索反义基因治疗、靶向治疗(例如肾素、血管紧张素原、AT1受体或ACE)等分子方法的可能性。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇