杨明，黄缘，魏来
清华大学医院肝胆胰中心,清华大学临床医学院
摘要：肝硬化终末期通常指肝硬化失代偿期所致的慢性肝衰竭，为人类健康带来沉重负担。肝移植是最为有效的治疗，但受肝源缺乏、费用高昂等因素的严重限制。人工肝往往作为桥接治疗。细胞治疗的发展为其带来新的希望。探讨了肝硬化终末期病因治疗及并发症的管理，介绍了肝硬化终末期进行人工肝、细胞治疗、肝移植的适应证和时机。
关键词：肝硬化；终末期肝病；肝,人工；治疗学
作者简介：杨明（—），女，副主任医师，博士，主要从事病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化及并发症、肝癌综合治疗研究
通信作者：魏来，weilai
mail.tsinghua.edu.cn肝硬化是各类慢性肝病发展到肝弥漫性纤维化、假小叶形成的病理阶段，代偿期无显著临床症状，失代偿期表现为门静脉高压和肝功能严重损伤，可并发腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、肝肾综合征等［1］。终末期肝病指各种原因肝损伤所致的肝病晚期阶段［2］。“肝硬化终末期”的概念与年中国《肝衰竭诊疗指南》［3］中“慢性肝衰竭”的定义相似：在肝硬化基础上，肝功能逐渐衰退所引起的以反复腹水和/或肝性脑病等为主要表现的慢性肝脏失代偿。因此，肝硬化终末期通常指的是肝硬化失代偿期所致的慢性肝衰竭，其病死率高，预后极差，为人类健康带来沉重负担。
1肝硬化终末期患者的病因治疗
即使进展至肝硬化终末期，病因治疗仍然非常重要，特别是乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗和酒精性肝病患者,严格戒酒可以降低疾病进展风险和提高患者生存率。
我国《慢性乙型肝炎防治指南(年版)》［4］建议：对于失代偿期肝硬化者，只要乙型肝炎表面抗原阳性，即使血液中检测不到HBV，也建议抗病毒治疗，推荐应用恩替卡韦和替诺福韦酯，禁用干扰素。研究［5］证明，接受抗病毒治疗的失代偿期肝硬化患者比未接受治疗患者的5年无移植存活率显著提高(59.7%vs460%)。许多失代偿期肝硬化患者经过规律抗病毒治疗甚至逆转进入“再代偿期”。研究［6］表明,终末期肝病模型（MELD）评分≥20的患者使用核苷类似物过程中可能出现乳酸酸中毒，因而需要对这部分患者进行密切监测。
我国《丙型肝炎防治指南(年版)》［7］建议：如果没有影响其生存时间的其他严重并发症，失代偿期肝硬化患者应即刻开始抗病毒治疗，但禁用NS3/4A蛋白酶抑制剂和干扰素。抗病毒治疗方案可以选择：来迪派韦/索磷布韦或索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林12周，如果患者有利巴韦林禁忌或无法耐受利巴韦林，则疗程延长至24周。
我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（）》［8］建议：自身免疫性肝炎导致失代偿期肝硬化的患者，如疾病仍处于活动期如血清转氨酶、胆红素和IgG升高，可尝试口服15～20mg/d糖皮质激素，疾病好转后快速减至5～7.5mg/d维持，部分患者可回到代偿期并得到长期缓解；肝硬化时布地奈德失去肝脏首过效应的优势，并可能增加门静脉系统血栓形成，不建议用于肝硬化患者；硫唑嘌呤具有骨髓抑制毒性，不建议用于失代偿期肝硬化患者。
2肝硬化终末期患者的管理
肝硬化门静脉高压相关并发症的防治原则在本期其他文章中有详细阐述。本文对肝硬化终末期相对特殊并发症的管理进行介绍。
2.1难治性肝硬化腹水的管理难治性肝硬化腹水指的是限盐（4～6g/d）及强化利尿（螺内酯mg/d、呋塞米mg/d）治疗至少1周或腹腔穿刺大量放液（每次＞ml），腹水无应答（4d内体质量平均下降＜0.8kg/d，尿钠排出＜50mEq/d）或复发（已经控制的腹水４周内复发，程度最少增长１级）；或利尿药物相关不良反应或并发症难以控制［9］。
难治性肝硬化腹水除了合理限盐和使用利尿剂外，其主要治疗方法为：（1）腹腔穿刺大量放液（largevolumeparacentesis，LVP）。难治性肝硬化腹水患者早期LVP可显著降低30d再住院率及90d病死率［10］。LVP同时补充人血白蛋白可减少循环功能障碍及肾损伤的发生。α1受体激动剂米多君在LVP治疗中预防循环功能障碍与人血白蛋白一样有效，但与更高的病死率相关［11］。（2）经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。LVP无效的难治性肝硬化腹水患者，应考虑TIPS治疗。TIPS可有效降低门静脉压力、改善全身血流动力学和有效循环血量、增加肾脏血流灌注。近期研究［12］表明，TIPS最早4周就能促进盐和水的排泄，但有些12个月后才能达到腹水完全缓解，最终可有效控制77.6%患者的腹水，中位生存期为49.6个月，远高于LVP患者。与裸支架相比，聚四氟乙烯覆膜支架可以防止新的内膜增生导致支架狭窄和血栓形成。在放置TIPS后，肝性脑病的发生率在25%~45%，小口径支架可减少肝性脑病的发生［13］。（3）肝移植。对于ChildC级肝硬化合并难治性腹水患者应优先考虑肝移植。
2.2低钠血症的管理肝硬化患者的低钠血症定义为血清钠浓度低于mmol/L。一项欧洲的研究［14］纳入了例肝硬化患者，发现21.6%的肝硬化患者血清钠低于mmol/L，5.7%的肝硬化患者血清钠低于mmol/L，1.2%的肝硬化患者血清钠低于mmol/L。低血容量性低钠血症在肝硬化患者中较为少见，是由于过度使用利尿剂或胃肠道失水所致，治疗需要停用利尿剂并用生理盐水增加血容量。高容量低钠血症在肝硬化患者中更为多见，是由于内脏血管扩张导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统和抗利尿激素等代偿机制的激活，引起水与钠不成比例的潴留所致，治疗首先需要限定液体入量小于~ml/d。
单独限制液体往往疗效欠佳，需要考虑其他治疗方法［15］：（1）纠正低钾血症。补充的钾离子进入细胞，使得细胞内钠交换到细胞外，从而升高血清钠水平。（2）输注白蛋白。近期一项多中心随机开放临床试验［16］将肝硬化腹水患者分为呋塞米联合螺内酯的标准治疗组和标准治疗+白蛋白输注组，18个月时白蛋白组低钠血症的发生率低于标准治疗组，且长期使用白蛋白可延长失代偿期肝硬化患者的总生存期。（3）输注高渗盐水。失代偿期肝硬化患者应用高渗盐水可减轻低钠血症，但会加重腹水和水肿，应仅限于极少数有危及生命并发症或预计数天内行肝移植的严重低钠血症患者。血清钠浓度每天增加不应超过8mmol/L以避免增加脑桥中央髓鞘溶解的风险。（4）使用血管加压素受体拮抗剂。血管加压素V2受体的选择性拮抗剂通过抑制肾脏集合管对水的重吸收而改善低钠血症。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准托伐普坦治疗严重高容量和等容量低钠血症，用于抗利尿激素分泌失调综合征、心力衰竭和肝硬化患者。然而，伐普坦类药物的安全性仅在30d内的短期研究中得到证实，长期使用时尽管可以改善血清钠浓度和腹水控制，但与标准药物治疗相比全因死亡率更高［17］。（5）肝移植。肝移植是根治肝硬化终末期低钠血症的唯一方法。基于MELD-Na评分的新的肝移植器官分配系统可使低钠血症患者更早进行肝移植［18］。
2.3肝肺综合征的管理肝肺综合征（hepatopulmonarysyndrome，HPS）是指慢性肝病、门静脉高压或先天性门－体静脉分流导致的肺内血管扩张引起的氧合异常［1］。10%的慢性病毒性肝炎患者报告有HPS，15%~23%的肝硬化患者和28%的布加综合征患者报告有HPS。HPS患者起病隐匿，最常见的症状为呼吸困难和发绀，通常直立位更为严重，仰卧位减轻。脉搏血氧仪可用于成人HPS的筛查，外周血氧饱和度＜96%的患者应行动脉血气分析；正常呼吸时血气分析中氧分压（PaO2）低于80mmHg或肺泡－动脉氧分压差（P［A-a］O2）≥15mmHg，需要进一步检查。对比增强超声心动图是检测肺内血管扩张最有用的方法：外周静脉注射含微泡盐水，右心房显影后3~6个心动周期内左心房出现微泡浑浊，表明微泡通过异常扩张的肺内血管床。外周静脉注射99m锝标记的大颗粒聚集白蛋白进行肺扫描是一种潜在的替代诊断方法，可用于量化有严重低氧血症患者的分流程度或评估HPS患者的预后，但其对HPS的诊断准确性仍不确定。
HPS的治疗包括［19］：（1）长期氧疗。长期氧疗是治疗严重低氧血症HPS最常推荐的方法，但其对生存率的影响仍有待进一步评估。（2）TIPS。TIPS可以降低门静脉压力，但可能通过加重高动力循环增强肺内血管舒张。（3）肝移植。肝移植是治疗HPS的唯一有效方法。年，美国器官共享联合网络建议给患有严重HPS(PaO2＜60mmHg)患者的初始MELD评分增加22分，这一举措显著提高了HPS患者肝移植后5年生存率。年7月12日，国家卫生健康委员会发布了《中国人体器官分配与共享基本原则和核心*策》［20］，建议给予严重HPS(PaO2＜60mmHg)患者的MELD评分增加特例评分22分。
2.4肝硬化心肌病的管理肝硬化心肌病(cirrhoticcardiomyopathy，CCM)指在没有其他已知心脏疾病的情况下肝硬化引起的慢性心脏功能障碍，主要表现为心肌收缩功能、舒张功能受损，电生理异常［1］。CCM起病隐匿，初期无明显症状，晚期可发生心力衰竭。心肌收缩功能障碍判断标准为静息状况下左心室射血分数＜55%。但肝硬化患者由于高动力循环和外周血管扩张，其静息收缩功能正常甚至增强，故需要通过药物或运动诱导循环应激，若应激后心输出量未增加，则提示收缩期功能障碍。心肌应变成像中左心室整体纵向应变的测量有助于评估静息收缩功能障碍。
在收缩功能正常的情况下，舒张功能障碍可能是CCM的早期表现，诊断一般根据近期美国超声心动图学会指南［21］，即二尖瓣舒张早期血流速度/二尖瓣环舒张早期运动速度＞14；三尖瓣血流速度＞2.8m/s；左心房容积指数＞34ml/m2。CCM的电生理异常主要有QTc间期延长、电机械不同步和变时性功能不全。
CCM尚无特效治疗药物，当患者出现心功能衰竭应注意控制容量负荷，强心苷类药物往往疗效欠佳，血压不高时慎用利尿剂、禁用血管扩张剂。肝移植可能有助于缓解CCM病情，改善其远期的心脏收缩和舒张功能及电生理异常［22］。
3人工肝支持系统
早期的一篇系统综述［23］显示，与标准药物治疗相比，人工肝能降低慢加急性肝衰竭的病死率，但对急性肝衰竭病死率没有影响。此后的研究［24］表明，急性肝衰竭也可从人工肝治疗中获益。但人工肝往往难以逆转肝硬化终末期病情进展，多作为肝移植前的桥接治疗。
我国《非生物型人工肝治疗肝衰竭指南（年版）》［25］指出肝硬化终末期相关的人工肝治疗适应证包括：(1)各种原因导致的肝衰竭早、中期，PTA介于20％~40％；(2)终末期肝病肝移植术前等待期、肝移植术后发生排异反应、移植肝处于无功能期。
人工肝的治疗时机在国内外尚未有统一共识，主要取决于人工肝的用途：对于利用人工肝作为肝移植过渡的患者，需要把握与肝移植的恰当衔接，既往有研究表明，通过人工肝治疗将MELD评分降至30分以下之后进行肝移植患者的远期生存率高于直接肝移植患者［26］；对于利用人工肝改善机体的内环境、使肝细胞再生及肝功能恢复的患者，要求肝脏有一定的功能基础，故治疗时机不易过晚。
4细胞治疗
肝硬化终末期患者的细胞治疗主要包括肝细胞移植和干细胞移植。与肝移植相比，细胞治疗创伤小、治疗费用低、可反复多次进行，为肝硬化终末期患者的治疗带来新的希望，但在广泛应用于临床前尚有许多关键问题需要解决。
4.1肝硬化终末期患者细胞治疗的来源及临床疗效目前肝细胞移植多来源于肝移植的边缘供体，肝细胞质量欠佳，移植效果不理想。胎肝细胞具有良好再生分化能力，且免疫原性弱，但来源受限且存在伦理问题。受限于细胞来源和操作技术，肝细胞移植的临床进展非常缓慢，目前世界范围内有文献报道的病例仅多例，应用于慢性肝衰竭的病例仅有20多例。一般认为，与遗传代谢性肝病和急性肝衰竭相比，肝硬化终末期进行肝细胞移植效果较差［27］。
干细胞是一类具备自我更新和多向分化潜能的细胞。间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSC)、造血干细胞（hematopoieticstemcell，HSC）、胚胎干细胞、诱导多能干细胞在特定条件下可以转化为肝细胞。其中，MSC和HSC的基础与临床研究较为充分，胚胎干细胞、诱导多能干细胞由于伦理问题和致癌风险等限制了临床应用。
MSC是一种多能干细胞，可以从骨髓、脐带、胎盘、脂肪、牙髓等获得，易于分离扩增，且免疫原性低。研究［28-29］表明，MSC可以改善失代偿期肝硬化患者的短期肝功能，长期疗效方面则有不同的结论：一项自体骨髓MSC治疗酒精性肝硬化的多中心随机对照Ⅱ期临床试验［30］显示，6个月时干细胞治疗组肝组织胶原含量显著减少，Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分显著改善；但另一项自体骨髓MSC治疗乙型肝炎所致肝功能衰竭的配对研究［29］显示，周的随访中干细胞治疗组和对照组病死率无显著差异。
HSC也是一种多能干细胞，可以从骨髓获得。HSC对终末期肝病的长期疗效也有不同的结论：一项研究［31］给予终末期肝病患者粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)后分离扩增部分分化并自体回输HSC，患者的1年生存率显著提高；但另一项随机对照Ⅱ期临床试验［32］将代偿期肝硬化患者分为G-CSF动员联合HSC输注组、G-CSF动员组、对照组，3组间MELD评分随时间的变化趋势没有差异。
4.2肝硬化终末期患者细胞治疗的适应证、时机及挑战
目前肝硬化终末期患者细胞治疗的适应证与和时机并未达成共识。已发表的临床研究多为小样本量、非随机对照研究，且在研究对象选取、细胞来源和处理、移植途径、移植细胞量及频率、疗效评估方法等方面存在很大异质性。为取得肝硬化终末期细胞治疗高等级的临床证据，需进一步开展大规模、多中心、随机对照临床研究。
肝细胞移植在临床推广的主要挑战在于如何获得高质量细胞来源、标准化分离技术流程、最大化植入效果、监测体内移植细胞的功能和排异反应等。而干细胞在体外的分离培养筛选和在体内肝脏归巢、能否转分化为有功能的肝细胞、是否有长期复制潜能、有无致瘤性等也需要进一步深入研究。总之，细胞治疗是肝硬化终末期的新兴治疗方法，但是，对于真正实现细胞治疗临床规范化，充分满足肝硬化终末期患者治病的需求，还任重道远。
5肝移植
年，ThomasStarz成功完成第1例人肝移植手术。目前肝移植已经是一项非常成熟的技术，1年和10年的存活率可高达96%和71%，是急慢性肝衰竭最有效的治疗方式［33-35］。
5.1肝硬化终末期患者肝移植的适应证年美国肝病学会和美国移植学会联合发布的《成人肝移植评估指南》［36］指出：严重的急性或晚期慢性肝脏疾病,经内科治疗已经达到极限的患者适合行肝移植；肝硬化患者一旦出现腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病或MELD评分≥15分，应当考虑肝移植评估。年欧洲肝病学会的《肝移植临床实践指南》［37］指出：MELD评分可有效反映移植前患者病情并可用于器官分配，＞15分的终末期肝病患者推荐进行肝移植。年中华医学会器官移植学分会《中国肝移植受者选择与术前评估技术规范》［38］指出，终末期肝硬化是肝移植的主要指征。
5.2肝硬化终末期患者肝移植的时机肝移植的时机至关重要，肝硬化终末期患者需要在危及生命的全身并发症发生之前接受肝移植，但太早移植可能会过早面临手术和终身免疫抑制的风险。研究［39］表明，MELD评分能够准确地预测等待供肝名单上的慢性肝病患者的3个月病死率，＜9分的患者３个月病死率为1.9％，≥40分的患者３个月病死率为71.3％，因此MELD评分高的患者应优先接受肝移植手术。除了以MELD评分为标准，合并肝肺综合征、早期肝细胞癌、原发性高草酸尿症、家族性淀粉样多神经病变等患者需适当增加器官分配的优先权［40］。
失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应在肝移植前尽快启动恩替卡韦或替诺福韦酯抗病毒治疗，从而使肝功能好转并降低移植后HBV复发的可能［41］。我国《丙型肝炎防治指南(年版)》［7］推荐等候肝移植且MELD评分＜18～20分患者应在肝移植前尽快启动抗病毒治疗，MELD评分≥18～20分患者应先肝移植再行抗病毒治疗，如果估计等候移植时间大于6个月，可在移植术前行抗病毒治疗。移植前严格戒酒６个月可使肝功能好转，从而延缓或避免肝移植需求并改善患者依从性。
6小结
综上所述，肝硬化终末期的病因治疗及并发症的规范管理可以提高患者生活质量并改善患者预后。肝移植是肝硬化终末期最为有效的治疗，人工肝多作为肝移植的桥接，细胞治疗的发展为肝硬化终末期患者的治疗带来新的机遇，但在广泛应用于临床前仍需解决诸多挑战。作者贡献声明：杨明负责课题设计，资料分析，撰写论文；黄缘参与收集数据，修改论文；魏来负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。
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