来源：临床肝胆病杂志.第33卷第10期.年10月
1、概述
本指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化腹水诊治中的所有临床问题。因此，临床医生在面对某一患者时，可以指南为参考，充分了解病情，并根据患者具体情况制订全面合理的个体化诊疗方案。
指南中提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统进行分级(表1)。
任何病理状态下导致腹腔内液体量增加超过ml时，称为腹水。腹水是多种疾病的表现，根据引起腹水的原因可分为肝源性、癌性、心源性、血管源性(静脉阻塞或狭窄)、肾源性、营养不良性和结核性等。
本指南主要介绍肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。
2、肝硬化腹水
2.1发病机制
肝硬化时腹水的形成常是几个因素联合作用的结果，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)失衡以及低蛋白血症也在腹水的形成中发挥作用。
2.2诊断、评估、分级与分型
2.2.1腹水的诊断
2.2.2腹水的评估
诊断腹水后要对腹水的性质和量以及是否合并SBP进行评估，包括病史、体格检查、实验室检查、腹部影像学检查及诊断性腹腔穿刺。
2.2.2.1腹腔穿刺
腹腔穿刺抽取适量腹水是操作简单、安全的措施。通过腹水理化性质、微生物学和细胞学等分析，可明确腹水性质，早期发现潜在的感染。腹腔穿刺术的禁忌证较少，应由培训后的医师进行操作。腹腔穿刺术的并发症有腹壁血肿、穿刺点液体漏出和肠穿孔等。
2.2.2.2腹水实验室检查和分析
腹水实验室检查内容见表2。
腹水外观可无色透明、浑浊、脓性、血性、乳糜样等。腹水实验室常规检查包括细胞计数、分类、白蛋白、总蛋白定量等。
腹水细胞计数及分类是腹水检测的首要指标，无并发症的肝硬化腹水细胞总数×/L。如腹水的中性粒细胞(polymorphonuclearneutrophi，PMN)计数×/L，即使患者无任何症状，也应考虑SBP。此时PMN比例腹水白细胞总数的50%，并发结核性腹膜炎或肿瘤则以淋巴细胞增高为主。
腹水细菌培养阳性率较低，一般在20%~40%。为了提高阳性率，应以血培养瓶在床旁取得腹水立即注入10~20ml。不可先沉淀腹水，以沉淀物培养，这会增加PMN吞噬细菌的机会，反而不易得到阳性结果。
如已明确是肝硬化腹水，且考虑为单纯性的，只需对首次样本进行常规检查。若患者有发热、腹部疼痛、不明原因的肝性脑病等，临床怀疑腹腔感染时可使用血培养瓶在床旁行腹水细菌培养和厌氧菌培养，应在使用抗菌药物治疗前留取标本，立刻送检，严格无菌操作，以免污染。
2.2.2.3腹水的常见病因SAAG与门脉压力呈正相关，SAAG越高，门脉压就越高。SAAG≥11g/L的腹水为门脉高压性，常见于各种原因导致的门脉高压性腹水。SAAG11g/L的腹水多为非门脉高压性，病因包括腹腔恶性肿瘤(peritonealmalignancy)、结核性腹膜炎、胰源性腹水等。在美国引起腹水的主要原因是肝硬化(约85%)、腹腔恶性肿瘤(约7%)、心功能衰竭(约3%)和其他少见原因如结核性腹膜炎、肾病等。以腹水为主要表现就诊时可利用SAAG结合腹水总蛋白判断常见的主要原因(表3)。
2.2.3腹水的分级与分型
临床上根据腹水的量可分为1级(少量)、2级(中量)和3级(大量)。
1级或少量腹水:只有通过超声检查才能发现的腹水，患者一般无腹胀的表现，查体移动性浊音阴性;超声下腹水位于各个间隙，深度3cm。
2级或中量腹水:患者常有中度腹胀和对称性腹部隆起，查体移动性浊音阴/阳性;超声下腹水淹没肠管，但尚未跨过中腹，深度3~10cm。
3级或大量腹水:患者腹胀明显，查体移动性浊音阳性，可有腹部膨隆甚至脐疝形成;超声下腹水占据全腹腔，中腹部被腹水填满，深度10cm。
根据腹水量、对利尿药物治疗应答反应、肾功能及伴随全身疾病的情况，临床上大致可将腹水分为普通型肝硬化腹水和顽固(难治)型肝硬化腹水。
2.3腹水的治疗
一般情况下，临床上根据腹水的量及伴随疾病确定患者是否需要住院治疗。1级腹水:多数患者无症状，伴肝硬化其他并发症少，对利尿药物治疗敏感，可门诊治疗，并应督促患者定期门诊随访。2级腹水:大多数患者有症状，常伴肝硬化其他并发症，需要住院治疗。3级腹水:必须住院治疗。如图1。
2.3.1肝硬化腹水治疗的原则
2.3.1.1治疗目标
腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。
2.3.1.2一线治疗
包括:①病因治疗;②合理限盐(4~6g/d)及应用利尿药物[螺内酯和(或)呋塞米];③避免应用肾毒性药物。
2.3.1.3二线治疗
包括:
①合理应用缩血管活性药物和其他利尿药物，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦等;
②大量放腹水及补充人血白蛋白;
③经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS);4停用非甾体抗炎药(NSAIDs)及扩血管活性药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker，ARB)等。
2.3.1.4三线治疗
包括:①肝移植;②腹水浓缩回输或肾脏替代治疗;③腹腔α-引流泵或腹腔静脉Denver分流。
2.3.2利尿剂和其他相关药物
利尿药物是治疗肝硬化腹水的主要方法，常用的利尿药物种类:醛固酮拮抗剂、袢利尿剂及血管加压素V2受体拮抗剂等。
2.3.2.1醛固酮拮抗剂
螺内酯是临床最广泛应用的醛固酮拮抗剂，其次为依普利酮(eplerenon)等。肝硬化腹水患者钠水潴留的主要原因是肾脏近曲、远曲肾小管钠重吸收增加。螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂，作用于远曲小管和集合管，阻断Na-K和Na-H交换，导致水钠排泄增多。推荐螺内酯起始剂量40~80mg/d，以3~5天阶梯式递增剂量，常规用量上限为mg/d。最大剂量不超过mg/d。不良反应:高钾血症，男性乳房发育胀痛，女性月经失调，行走不协调等。依普利酮临床主要用于治疗高血压，缺少治疗肝硬化腹水的临床疗效及安全性报道。
2.3.2.2袢利尿剂
呋塞米(furosemide)是最常用的袢利尿剂，其他有托拉塞米(torasemide)等。呋噻米存在明显的剂量效应关系，随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。主要通过抑制肾小管髓袢升支粗段与Na+、Cl-配对转运有关的Na+-K+ATP酶，从而抑制NaCl的主动重吸收，导致水钠排泄增多。肝硬化患者口服呋塞米的生物利用度较好，静脉效果优于口服。对于肝硬化腹水复发及顽固型腹水患者，袢利尿剂联合螺内酯的疗效与安全性优于单用螺内酯。呋塞米推荐起始剂量20~40mg/d，3~5天可递增20~40mg，呋塞米常规用量上限为80mg/d，每日最大剂量可达mg。不良反应:体位性低血压、低钾、低钠、心律失常等。
2.3.2.3高度选择性血管加压素2型受体(V2)拮抗剂
2.3.2.4其他类利尿药物
①噻嗪类利尿药:氢氯噻嗪是最常用的噻嗪类利尿药，通过抑制近曲小管、肾小管髓袢升支对钠、氯离子的重吸收，促进钠、氯、钾离子的排泄。常用量口服每次25~50mg/次、1~2次/天。噻嗪类利尿剂可引起糖代谢紊乱与胰岛素抵抗，可增加糖尿病的发生，因此肝硬化腹水患者不建议长期应用。不良反应与呋塞米相似。
②盐酸阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶:系保钾利尿药，与噻嗪类或袢利尿剂合用有协同作用。如果螺内酯不能耐受，可用阿米洛利替代治疗，10~40mg/d。由于该药价格较贵且疗效较螺内酯差，临床应用很少。
2.3.2.5收缩血管活性药物
2盐酸米多君(midodrine):为α1受体激动剂，常用于治疗低血压，可增加肝硬化顽固型腹水患者24小时尿量和钠排泄，对非氮质血症肝硬化腹水患者有较好疗效。用法:12.5mg，3次/天，口服。国内缺乏应用盐酸米多君经验及数据。
血管活性药物治疗应答反应指标:
①完全应答:72小时内血肌酐(SCr)降低至基线值0.3mg/dl(26.5μmol/L)以下或较用药前下降50%以上。
②部分应答:72小时内急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)分期下降及SCr降低至≥基线值(0.3mg/dl)或较用药前下降25%。
③无应答:AKI无恢复。
2.3.3利尿药物及剂量选择
肝硬化腹水患者呋塞米、螺内酯的应用剂量及疗程均缺乏随机对照研究。因此，临床如何选择利尿药物及剂量仍以经验性为主。
2.3.4利尿药物的配伍禁忌
肝硬化腹水患者的慎用药物包括:NSAIDs，如布洛芬、阿司匹林等，可致肾脏前列素合成从而减少肾血流灌注，增加出现急性肾功能衰竭、低钠血症等风险，多个指南均建议这些药物慎用于肝硬化腹水患者;ACEI和ARB类药物可引起血压降低，肾功能损伤;氨基糖苷类抗菌药物单用或与氨苄西林、美洛西林、头孢类等抗菌药物联用均可增加肾毒性;造影剂有可能加重肾功能异常患者肾脏损伤的风险。
2.3.5利尿药物治疗应答反应评估和停药时机
2.3.6营养支持治疗与限盐
2.3.6.1合理限盐
补钠和限盐一直是肝硬化腹水治疗中争论的问题。限盐是指饮食中钠摄入80~mmol/d(4~6g/d)。若更大程度限制钠的摄入，虽然有利于消退腹水，且10%~20%初发型腹水患者的钠水潴留明显改善，减少腹水复发风险，但长期限钠会导致患者食欲下降及低钠血症，加重营养不良。另一方面，严格限钠，血浆低钠时RAAS活性增强，尿钠排泄减少，形成难以纠正的恶性循环。研究表明，短期大剂量利尿药物及适当补充盐治疗肝硬化腹水安全有效。因此，多数学者认为肝硬化腹水不必严格限制钠的摄入。
肝硬化患者每天摄入热量应0cal，以补充碳水化合物为主，肝硬化低蛋白血症时应补充优质蛋白质及维生素，蛋白质1~1.2g/(kg·d)，明显肝性脑病时蛋白应限制在0.5g/(kg·d)内，补给的营养成份可参考相关指南。肝硬化患者夜间加餐3个月，多数患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢复正常。
2.3.6.2低钠血症及处理
2.3.6.3人血白蛋白及新鲜血浆
人血白蛋白具有十分重要的生理功能。在肝硬化腹水，特别是顽固型腹水、HRS患者的治疗中，补充人血白蛋白对于改善肝硬化患者预后及提高利尿药物、抗菌药物的治疗效果都十分重要。国外指南建议，每放0ml腹水，补充6~8g白蛋白，可防治大量放腹水后循环功能障碍，提高生存率。临床试验发现，在腹腔穿刺放腹水即将结束或刚结束时，补充人血白蛋白8g/0ml或减半剂量4g/0ml，大量放腹水后循环功能障碍的发生率相似。对于肝硬化腹水伴SBP患者，首日应用人血白蛋白1.5g/kg，第2~5天人血白蛋白1g/kg，与未使用人血白蛋白患者比较，肝硬化SBP患者肾衰竭发生率、在院期间病死率和3个月病死率显著降低(分别为4.7%vs3.1%、7%vs25.6%和38.2%vs47%)。
人血白蛋白的疗效及安全性均优于右旋糖酐、聚明胶肽等其他扩容剂。我国肝硬化住院患者多数病情较重，对于一次性放腹水不超过5L或伴SBP患者，补充人血白蛋白剂量缺乏临床循证医学的依据，专家意见仍不统一，值得进一步研究。
2.3.7腹腔穿刺放液
2.3.8TIPS
TIPS是治疗顽固性腹水的有效方法之一，可以作为需要频繁进行腹穿放腹水或频繁住院患者(≥3次/月)或肝移植的过渡治疗。TIPS同样可以缓解60%~70%难治型肝性胸腔积液患者的症状。研究显示，TIPS不仅降低门静脉压力，缓解腹水，而且能改善尿钠排泄和肾脏功能。但TIPS后肝性脑病发生率25%~50%，60岁以上者风险更高。TIPS会增加心脏前负荷，既往有心脏病的患者容易诱发心衰。因此，肝性脑病，心肺疾病、肝功能衰竭(胆红素5.8mg/dl以上)和脓毒血症被认为是TIPS的绝对禁忌证，年AASLD治疗指南中，还将70岁以上高龄Child-Pugh评分12分以上作为TIPS的禁忌证。
2.3.9腹水超滤浓缩回输及肾脏替代治疗
2.3.9.1无细胞腹水浓缩回输
无细胞腹水浓缩回输(cell-freeandconcentratedascitesreinfusiontherapy，CART)也是临床治疗顽固型腹水的方法之一。CART可提高药物治疗无反应的失代偿期肝硬化顽固型腹水患者的生活质量，改善部分患者的症状，对肾功能无明显影响，也可作为一种有效的姑息性治疗方法。大部分患者可出现发热。
2.3.9.2腹腔α-引流泵
一种自动化腹水引流泵系统，通过腹腔隧道PleurX引流导管将腹水回输至膀胱，可通过正常排尿来消除腹水。对恶性腹水具有一定的效果，对肝硬化顽固型腹水患者的应用经验较少。
2.3.9.3腹腔-静脉分流
腹腔静脉分流(Denver)是20世纪70年代常见的外科治疗腹水方法。然而，与内科治疗比较，腹腔静脉分流并发症多、生存期无延长，临床不推荐使用。
2.3.9.4肾脏替代治疗
有报道通过床旁血液透析或持续静脉血液滤过治疗肝硬化顽固型腹水及HRS，但肾脏替代治疗与其他治疗方法(如血管收缩药物)之间并无对照研究。
2.3.10肝移植
对于ChildC级肝硬化合并顽固型腹水患者应优先考虑肝移植。肝移植前尽可能控制急慢性肾损伤及感染，在等待肝移植的患者中，对血管活性药物治疗有反应者，有可能延缓进行肝移植的时间。
2.3.11病因治疗与随访
2.3.12预后
腹水出现较为迅速，常有明显诱因，预后较好。如与门静脉高压有关，则对治疗反应较好。腹水发生的原因如为肝衰竭所致，临床表现黄疸及肝性脑病，预后差。出现肾功能衰竭、少尿或氮质血症，3个月病死率为50%~70%。失代偿期肝硬化患者是肝癌发生的极高危人群。
3、自发性细菌性腹膜炎(SBP)
SBP是在肝硬化基础上发生的腹腔感染，是指无明确腹腔内病变来源(如肠穿孔、肠脓肿)的情况下发生的腹膜炎，是病原微生物侵入腹腔，造成明显损害引起的感染性疾病，是肝硬化等终末期肝病患者常见并发症(40%~70%)。肝硬化腹水患者住院即行腹腔穿刺检测，SBP发生率约27%，有SBP病史的肝硬化患者12个月内的SBP复发率高达40%~70%。SBP可迅速发展为肝肾功能衰竭，致使病情进一步恶化，是肝硬化等终末期肝病患者死亡的主要原因。近年来随着早期诊断和安全有效抗菌药物的临床应用，使SBP感染相关的病死率由70年代90%降低至目前的20%~60%，但未经及时治疗SBP患者或院内感染SBP(noso