即使进展至肝硬化终末期，病因治疗仍然非常重要，特别是乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗和酒精性肝病患者，严格戒酒可以降低疾病进展风险和提高患者生存率。
我国《慢性乙型肝炎防治指南（年版）》建议：对于失代偿期肝硬化者，只要乙型肝炎表面抗原阳性，即使血液中检测不到HBV，也建议抗病毒治疗，推荐应用恩替卡韦和替诺福韦酯，禁用干扰素。研究证明，接受抗病毒治疗的失代偿期肝硬化患者比未接受治疗患者的5年无移植存活率显著提高（59.7%vs.46.0%）。许多失代偿期肝硬化患者经过规律抗病毒治疗甚至逆转进入“再代偿期”。研究表明，终末期肝病模型（MELD）评分≥20的患者使用核苷类似物过程中可能出现乳酸酸中毒，因而需要对这部分患者进行密切监测。
我国《丙型肝炎防治指南（年版）》建议：如果没有影响其生存时间的其他严重并发症，失代偿期肝硬化患者应即刻开始抗病毒治疗，但禁用NS3/4A蛋白酶抑制剂和干扰素。抗病毒治疗方案可以选择：来迪派韦/索磷布韦或索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林12周，如果患者有利巴韦林禁忌或无法耐受利巴韦林，则疗程延长至24周。
我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（）》建议：自身免疫性肝炎导致失代偿期肝硬化的患者，如疾病仍处于活动期如血清转氨酶、胆红素和IgG升高，可尝试口服15～20mg/d糖皮质激素，疾病好转后快速减至5～7.5mg/d维持，部分患者可回到代偿期并得到长期缓解；肝硬化时布地奈德失去肝脏首过效应的优势，并可能增加门静脉系统血栓形成，不建议用于肝硬化患者；硫唑嘌呤具有骨髓抑制毒性，不建议用于失代偿期肝硬化患者。
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