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医院王玉平主管药师医院王景浩副主任药师利奈唑胺是通过作用于50S亚基上核糖体23S结合位点，抑制细菌蛋白质的合成。我国批准其用于严重的革兰阳性球菌感染，包括耐甲氧西林金黄医院获得性肺炎和复杂的皮肤及软组织感染。近年来，随着利奈唑胺临床应用的增多，其不良反应发生率显著增加。而根据利奈唑胺片剂和利奈唑胺注射液说明书中不良反应发生以腹泻、恶心呕吐、便秘等消化系统及不良反应居多。而实际不良反应报道中，此类不良反应所占比例较低，而是血液系统不良反应的比例最高(89.95%),其中大多数表现为血小板减少。
血小板减少症定义为血小板计数下降≥25%，并且最终计数＜×/L。利奈唑胺致血小板减少症的判定标准多以用药前血小板计数正常(*/L)而用药后血小板计数*/L，或用药前血小板计数*/L而用药后血小板计数低于用药前血小板基线值的75%作为血小板减少症判定标准。
临床实际用药过程中往往对利奈唑胺致血小板减少的发生风险预测不足，导致患者发生出血危险以及由于被迫停药带来的治疗风险，这些问题在治疗重症患者多重耐药菌感染中日益突出。下文就哪些患者容易出现这一不良反应进行总结：
01基础血小板值有研究表明，患者基础血小板值是药物导致血小板减少的独立危险因素，使用利奈唑胺后发生严重血小板减少与基础血小板值密切相关，并得出基础血小板≤×/L的患者血小板减少的发生率（39.7%）远高于其他患者（12.6%）。
02肾功能不全利奈唑胺约35%以原型经肾排泄，说明书建议轻、中度肾功能不全患者无须调整剂量。但目前相关临床研究表明肾功能不全患者使用常规剂量的利奈唑胺时，血小板减少症及贫血的发生率较肾功能正常患者明显升高。有文献报道利奈唑胺致严重血小板减少症及贫血的发生率在终末期肾病患者中明显高于非终末期肾病患者（78.6%vs.42.9%；71.4%vs.36.5%）；同时也有文献报道肾功能不全患者利奈唑胺所致血小板减少症发生率明显高于肾功能正常者（64.7%vs.35.6%）。越来越多的文献报道表明利奈唑胺在肌酐清除率相似的患者中其浓度个体差异非常大，以致于难以肌酐清除率根据水平给予固定的推荐剂量，这可能跟肾功能不全患者利奈唑胺的高水平暴露有关，同时肾功能不全会使利奈唑胺的主要代谢产物羟乙基氨基乙酸代谢物产生蓄积，增加利奈唑胺的不良反应，建议进行利奈唑胺血药浓度监测。
03肝功能不全利奈唑胺非肝药酶代谢，但有文献报道，肝硬化患者群体中，利奈唑胺致血小板减少症的累积发生率达51.9%，肝功能障碍也可能通过减少药物的代谢和清除而影响利奈唑胺致血小板减少症的发生。严重肝硬化(Child-PughC级)显著影响利奈唑胺的体内药动学，导致其清除率显著下降(约降低50%)，利奈唑胺体内浓度上升更易发生血小板减少。
04重症患者利奈唑胺为亲水性抗菌药物，血浆蛋白结合率较低（约31%），可广泛分布于组织间液，平均表观分布容积达40～50L，危重症患者的组织、器官病理生理改变一般不同于非重症患者，如肝、肾功能不全，脓毒症液体复苏时的液体过负荷，血流高动力循环，低蛋白血症致第三间隙液体增多等，均可影响抗菌药物体内的药动学过程，其中以亲水性抗菌药物所受影响最为明显。有学者对重症患者静脉使用常规剂量利奈唑胺的药动学进行研究，结果表明各PK/PD参数个体间存在明显差异，约23.33%患者Cmin＞10mg/L，这可明显增加血小板减少的发生率。
05利奈唑胺的暴露量及用药疗程文献报道利奈唑胺引起血小板减少的危险因素具体包括疗程≥14d、肌酐清除率＜50mL/min、体质量＜55kg。另有研究表明，因上述危险因素与利奈唑胺谷浓度存在一定的联系，长期应用利奈唑胺进行TDM的成年患者中发现，当利奈唑胺血药谷浓度＞7mg/L时血小板下降的风险＞50％；另有研究研究了利奈唑胺谷浓度与血小板减少和疗效的关系，发现当谷浓度＞2mg/L时细菌清除的概率＞80％,当＞6.3mg/L时发生血小板减少的概率＞50％，认为给药剂量、疗程及体质量与血药谷浓度密切相关。随着利奈唑胺用药时间的延长，血药谷浓度逐渐上升，而血小板计数逐渐下降。
综上所述，患者的疾病严重程度、肝肾功能不全程度，肌酐清除率、利奈唑胺的暴露量和用药疗程是影响利奈唑胺诱发血小板减少的重要因素，可以通过调整日给药剂量，甚至建议一些重症及肝肾功能不全或需长疗程治疗的患者监测血药浓度，将利奈唑胺Cmin控制在2～10mg/L甚至是2～7mg/L，来降低利奈唑胺诱发血小板减少发生风险。
参考文献
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