程少为中科白癜风医院出诊时间 http://www.jydxy.com/中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：李婷1，李俊峰2，毛小荣2作者单位：1.兰州大学第一临床医学院
2.医院本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第2期综述与讲座栏目DOI：10./j.nk020117引用本文：李婷，李俊峰，毛小荣.肝硬化门静脉血栓发生的危险因素及治疗进展[J].中国实用内科杂志,,41(2):-.关键词：肝硬化；门静脉血栓；危险因素；治疗Keywords：livercirrhosis；portalveinthrombosis；riskfactors；treatment肝硬化门静脉血栓（PVT）是指血栓发生在门静脉及其主要分支（如肠系膜上静脉、脾静脉），肝硬化是其主要病因之一，目前发生机制尚不明确。血流动力学改变、血液高凝状态和血管内皮损伤是PVT形成的主要危险因素[1]。PVT可诱发或加重上消化道出血、肝性脑病以及腹水，使肠缺血或肠坏死的风险增加，降低肝移植术后患者及移植物的存活率，长期可导致门静脉系统慢性海绵化[2-3]。近年来，越来越多的证据表明促凝-抗凝失衡、血流动力学改变以及肝病、门脉高压的严重程度是PVT形成的危险因素。1危险因素肝脏可合成除组织因子和Ca2+以外的所有凝血因子和纤溶因子，并能合成和灭活纤维蛋白溶解物和抗纤溶物质，在维持促凝-抗凝系统平衡中起着重要作用，而肝硬化患者的这种合成和灭活能力均减弱。既往研究提示肝硬化患者血液呈低凝状态，具有高出血风险。但目前更多的证据[4-5]表明肝硬化患者血液系统呈高凝状态，且凝血系统处于脆弱的再平衡状态。因此，肝硬化患者既有高出血风险，也有高血栓事件发生风险。凝血酶生成潜力：即凝血酶生成曲线下的微积分面积，反映凝血酶生成量。凝血酶生成潜力比值（有无血栓调节蛋白）作为反映促凝-抗凝失衡的指标，其比值的升高反映了对凝血酶调节蛋白抗凝作用的抵抗作用，反映了血栓调节蛋白激活蛋白质C的效率降低[6]。此外，肝硬化患者的凝血酶生成潜力比值较健康对照组高，且对凝血酶调节蛋白抗凝作用具有抵抗作用的患者PVT形成的风险明显增加（HR：8.），同时这种抵抗作用与肝硬化患者体内Ⅷ水平的升高和蛋白质C水平的降低有关[6-7]。因此，肝硬化患者凝血失衡可能与Ⅷ的升高和蛋白质C的降低有关，这是进一步形成PVT的危险因素。血小板的减少能够进一步削弱凝血机制平衡，进而导致PVT形成，这可能与血小板活化有关。磷脂酰丝氨酸作为血小板活化的指标，而在肝硬化患者体内磷脂酰丝氨酸阳性的血小板数量较健康对照组高，且能够促进FXa和凝血酶的形成，进一步阐明了PVT与血小板活化的关系[8]。此外，白蛋白是通过抑制Nox2介导的氧化应激反应而发挥抗血小板作用，因此，肝硬化患者的低白蛋白血症使得PVT形成风险增加[9]。综上可得，活化血小板计数与血小板活化能力是PVT形成的危险因素，未来通过阻断磷脂酰丝氨酸结合位点或补充白蛋白可能成为预防或治疗血栓形成的新的靶点。口服促血小板生成素受体激动剂和输注血小板可提高肝硬化患者的血小板计数，改善患者的预后[10]。连续14d给予慢性肝病和血小板减少症（血小板计数50×/L）患者口服促血小板生成素受体激动剂艾曲波帕75mg每日1次，可减少这些患者在选择性侵入性手术中输注血小板的需要，但使PVT事件的发生率增加[11]。这可能与血小板数量持续增加有关，当血小板计数≥×/L时，发生血栓事件的风险更高。因此，优化艾曲波帕的剂量、疗程可能会减少PVT的发生率。肝病的严重程度和门脉高压是肝硬化失代偿的主要原因，失代偿期肝硬化患者具有形成PVT的高风险，既往发生过失代偿期肝硬化的患者PVT形成的风险更高，这可能与门脉高压严重的病理生理改变相关[12]。一项前瞻性研究发现PVT的1年、3年、5年累积发病率分别为4.6%、8.2%和10.7%，且发现PVT的形成与患者的凝血酶原时间及食管静脉曲张有关[13]。此外，当终末期肝病模型（MELD）评分≥15分时，PVT形成的风险将增加[14]。另外，门静脉流速减低是PVT形成的危险因素，当其低于15cm/s时，PVT形成的风险更高[15]。临床上，非选择性β-受体阻滞剂能有效预防食管胃底静脉曲张出血，减少出血相关的死亡率，并通过降低门静脉压而改善肝硬化患者的预后[16]。然而，非选择性β受体阻滞剂因降低了门静脉流速，而使得PVT形成的风险增高[15]。荟萃分析也证明非选择性β受体阻滞剂可使肝硬化患者发生PVT的风险增加近5倍[17]。但目前使用非选择性β受体阻滞剂剂量与疗程对PVT形成的影响尚不明确。2治疗目前肝硬化相关PVT治疗存在瓶颈问题，主要是缺乏较为有效或统一的治疗方案。现临床上常用的治疗手段是抗凝治疗和经颈静脉肝内门静脉分流（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS）术治疗。2.1 抗凝治疗 抗凝治疗可显著提高门静脉血栓的再通率，但抗凝治疗的安全性仍存在争议，抗凝治疗的抗凝剂类型、剂量、疗程以及适应人群也仍不明确。目前推荐的应进行抗凝治疗的人群：肝移植候选者；门静脉主干血栓形成或进展性PVT的患者；有症状的深静脉血栓形成和门脉及肠系膜静脉血栓形成，推荐全身性肝素输注；肠系膜上静脉血栓形成的患者，如果过去有肠缺血的病史或肝移植候选者，推荐终生抗凝[10,18-19]。此外，肝硬化患者出血事件的发生主要与门脉高压和疾病本身的严重程度有关，而不是抗凝药物的使用，为选择性抗凝治疗提供了重要的证据[20]。此外，将简要介绍近几年最新肝硬化PVT抗凝治疗的临床实验研究（表1）。↑↑点击可查看大图抗凝治疗会增加出血风险，当血小板计数较低时（如50×/L），出血风险将会更高[18]。因此，抗凝治疗前应先对上消化道出血进行预防性治疗。一项回顾性研究结果表明肝硬化患者开始抗凝治疗（低分子肝素、磺达肝素、维生素K拮抗剂）后3个月、6个月PVT的再通（部分或完全）率分别为60.9%、28.3%，未接受治疗的自发再通率可达25.7%，治疗组和未治疗组出血事件的发生率均较低[26]。此外，低分子肝素和华法林对PVT的治疗有相似的安全性和有效性，但低分子肝素可降低静脉曲张出血率[20]。与此同时，低分子肝素（依诺肝素）不仅可以预防、治疗PVT，还可以降低门脉高压和减少肝纤维化，延缓肝失代偿，改善患者预后，提高生存率[27]。肝硬化相关PVT的抗凝治疗疗程至少应持续3~6个月，而欧洲肝脏研究学会（EASL）推荐应至少持续6个月[19]。直接口服抗凝剂（利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等）作为一种新型抗凝剂，因不需要常规监测凝血指标，在临床中的应用越来越广泛。但由于其肝毒性，在大型试验中通常将伴有出凝血障碍的肝硬化患者排除在外，尤其是失代偿期患者。然而，肝硬化（Child-A级、Child-B级）PVT患者口服利伐沙班、阿哌沙班、达比加群平均治疗剂量分别为15mg、5mg、mg，比非肝硬化患者治疗剂量低，不良事件发生率为17%，治疗期间肾功能和肝功能无变化[23]。此外，利伐沙班还可降低门静脉高压、减少肝纤维化，改善患者预后[28]。这主要与利伐沙班能够降低肝内血管阻力，增加NO利用度，使肝星状细胞失活、肝内微血栓减少有关。但直接口服抗凝剂在严重肝硬化患者中仍被视为禁忌证。2.2 TIPS术 TIPS术是降低肝硬化患者门脉高压的有效方法，对肝硬化PVT治疗的有效性尚不确定，但TIPS术可作为抗凝治疗失败的替代治疗[29]。在肝移植患者中，如果抗凝治疗对进展性PVT无效时，推荐TIPS术替代治疗[19]。当肝硬化PVT合并食管胃底静脉曲张出血时，TIPS术可作为患者的优先选择治疗方式。一方面，与内镜下套扎联合普萘洛尔治疗相比，TIPS术在减少静脉曲张出血治疗效果更好，且肝病脑病、不良事件的发生率及死亡率并未增加；另一方面，TIPS术还可以提高门静脉再通率，在预防和治疗肝硬化PVT方面更有优势[29-30]。此外，TIPS术后是否需行抗凝治疗，目前尚未达到共识。由于门静脉流速的降低与PVT的相关性比与高凝状态的相关性更强，而TIPS术后肝硬化患者仍处于高凝状态，即使没有抗凝治疗，血液流速的增加也可能抵消高凝状态的影响[22]。因此，肝硬化PVT的部分患者在TIPS术后无需抗凝治疗，仅靠TIPS就可以达到较高的持续再通率。3小结与展望目前，已经明确血流动力学改变为肝硬化PVT的独立危险因素，促凝-抗凝失衡在PVT形成的作用也得到了进一步的研究，但PVT形成机制仍不清楚，且大部分研究为回顾性的，研究较局限、单一、样本量较少，未来需要更多前瞻性的研究去证实。近年来，抗凝治疗理念也在不断更新，越来越多的研究证实抗凝治疗是安全有效的，能显著提高PVT的再通率，而TIPS术可作为抗凝治疗失败的替代治疗。但直接口服抗凝药在严重肝硬化PVT中的应用仍未得到突破，抗凝治疗的安全性仍存有疑惑，TIPS术后是否需行抗凝治疗仍缺乏有效证据。因此，需更多的前瞻性研究明确PVT的发生机制，明确PVT自发再通的影响因素，探求合理的治疗方案，更早的识别PVT，更好指导临床医生工作。参考文献（略）中国实用内科杂志
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