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背景：
癌症是一种来源于单一祖先细胞及其通过获得“驱动突变”而被积极选择的后代的克隆性疾病。然而，积极选择克隆的进化并不一定意味着癌症的存在。相反，这些克隆在表型正常或非癌症组织中的扩展通常与衰老和/或对环境损害和慢性炎症的反应有关，这一点已经变得很清楚。最近的研究已经报道了在血液、皮肤、食道、支气管、肝脏、子宫内膜和膀胱中含有癌症驱动基因突变的克隆的扩增，这些扩增可能是如此广泛，以至于组织经历了几乎整个组织的重塑。正常组织中常见的癌症驱动突变的存在表明与癌症发展有很强的联系，为理解早期致癌过程提供了机会。然而，一些驱动突变是正常组织特有的，或者在正常组织中突变频率比在癌症组织中高得多，这表明各自的克隆不一定注定要进化成癌症，甚至依赖于突变的基因负向选择致癌。此外，被基因改变的克隆重塑的组织可能定义了衰老组织的功能或修饰的炎症过程。
简介：
年2月24日，来自日本京都大学医学研究生院病理与肿瘤生物学系的SeishiOgawa教授课题组在NatRevCancer（IF:53.03）杂志上发表题为“Clonalexpansioninnon-cancertissues”的综述[1]。本文综述了表型正常或非肿瘤组织中克隆扩增的主要发现，并讨论了克隆扩增在肿瘤发展、衰老和炎症性疾病中的生物学意义。
主要结果：
体细胞突变和克隆扩增。
克隆扩增在正常组织中的早期研究。
据我们所知，表明在明显正常组织中存在克隆扩增的第一个证据是急性髓系白血病(AML)患者缓解后骨髓/粒细胞中发现的X染色体畸变失活。畸形X失活在血球计数正常的健康个体中也有记录，尤其是老年人，在再生障碍性贫血(一种免疫介导的骨髓衰竭)患者中更常见。
体细胞突变的起源。
人类基因组以惊人的精度保持在整个寿命,即使面对连续暴露在众多潜在诱变损害,如紫外线、毒素和化学物质，以及胞嘧啶碱基内源性甚至自发脱氨过程，DNA修复系统中的复制错误和先天缺陷。然而，体细胞突变确实发生在正常细胞中，尽管频率很低，而且这些突变的积累驱动了癌症进展的积极选择。根据最近的研究，每个组织似乎在整个生命过程中都会积累体细胞突变，其突变率大致恒定，取决于组织类型，(每个基因组每年有13-44个突变)，虽然在胎儿发育期间的比率可能比出生后观察到的要大5倍。
正常组织中的克隆进化。
与年龄相关的克隆造血作用。
在过去的十年中，人们通过检测不同器官的体细胞突变来研究表型正常组织和其他非癌组织的阳性选择和克隆进化，其中研究得最好的可能是克隆造血。
在实体器官中积极选择克隆的扩增。
继克隆造血的报道之后，许多研究对其他非癌组织的克隆进化进行了研究，包括皮肤、食道、大肠、肝脏、支气管、子宫内膜和尿路上皮。这些实体组织中的克隆性扩增在几个方面不同于克隆性造血。与克隆造血相比，克隆可以通过血液扩散到整个造血腔室，并与许多潜在的竞争者竞争克隆优势，克隆在实体组织中的扩展空间局限于一个小区域，通常小于几平方毫米，受周围细胞、基底膜和结缔组织附着的限制，因此克隆竞争受到限制。通过使用激光捕获显微解剖或其他显微操作获取微尺度的组织样本，可以敏感地捕获这样的小克隆，将它们从其他克隆中分离出来，并阐明具有进化历史的克隆结构。
驱动突变在克隆扩增中起着关键作用。然而，还有其他一些因素可以影响或改变固体组织和器官中扩大的克隆的频率和大小，以及分析这些克隆的方式。克隆扩展也受到组织特异性解剖特征的限制。
图1：正常组织中的克隆进化
吸烟对支气管上皮的影响。
正常组织的阳性选择也被研究在支气管上皮，重点是吸烟的影响。共个单支气管细胞来源的菌落来自16个年龄为0-81岁的个体，包括3个儿童，4个从不吸烟的人，6个曾经吸烟的人和3个现在吸烟的人，在平均深度为16的全基因组测序。突变负荷的程度与年龄有关，并且在来自吸烟者的样本中与从不吸烟者相比也增加了。在吸烟者中，SBS5和SBS4突变过多。在已知的肺癌驱动基因中，有7个基因显示出阳性选择的证据，其中NOTCH1、TP53和ARID2即使在所有编码基因测试后仍然显著突变。正如预期的那样，来自儿童的人群中没有一个有驱动突变，而且在从不吸烟的成年人中驱动突变细胞的数量仍然很小(4-14%)，而在现在吸烟的人中，驱动突变细胞的数量增加到了25-70%。
图2：在各种器官的正常组织中的克隆扩增
炎症和克隆扩增。
正常和炎症结直肠上皮的克隆扩增。
结直肠上皮由单层柱状细胞组成，柱状细胞被压缩成许多小的复制单元，称为隐窝。每个隐窝由大约个克隆细胞组成，这些克隆细胞由隐窝底部的少量干细胞补充。从新生儿到成年的正常发育过程中，结直肠上皮的隐窝数目通过隐窝分裂扩大8-10倍，达到约万个隐窝，并在成年后的整个生命中保持不变。聚类隐窝的系统发育分析表明，隐窝数目在20岁之前一直稳定增长，年裂变率约为0.，而在稳定状态下，隐窝的裂变很少发生(每年0.个裂变)，以平衡隐窝的生理缺陷。平均而言，在10年的时间跨度内，只有4%的总隐窝丢失并被隐窝裂变所取代。与正常的皮肤上皮、食管上皮、子宫内膜上皮和支气管上皮形成鲜明对比的是，在正常的结直肠上皮中很少观察到克隆性扩张;对23个健康个体的大量隐窝样本(n=，每个样本包含数百个隐窝)进行深入的全外显子组测序，没有发现阳性选择隐窝扩增的证据。
正常和炎症性肝脏。
慢性炎症对阳性选择和克隆扩增的影响也在肝硬化中进行了研究。布鲁纳等人报道了突变景观在正常和基于全基因组测序的个微解剖样品，包含来自5个健康个体和9个由非酒精性脂肪肝、酒精肝引起的肝硬化患者的约-个肝细胞。在不考虑患者年龄的情况下，肝硬化肝脏样本与正常肝脏样本相比有更高的突变负荷，尽管数量仍然远远小于同步肝癌样本，后者平均携带个额外的突变。与正常肝脏样本相比，一些肝硬化肝脏样本确实显示克隆扩增。然而，即使在这些样本中，克隆也局限于一个由纤维束划分的单个再生结节，相邻结节之间没有共享突变。与溃疡性结肠炎患者的结直肠上皮不同，这些克隆中只有一小部分携带驱动基因突变;除ALB和ACVR2A外，没有突变基因达到全基因组阳性选择的意义，即使检测仅限于HCC中最常见的30个突变基因。
在正常组织中的克隆扩增。
最近许多关于正常组织突变的研究的主要结论之一是，在非癌组织中阳性选择克隆的扩增是相当普遍的。与传统的基于组织学上正常组织的不变基因组成的观点相反，我们的身体在我们的一生中可能不是遗传稳定的。相反，随着衰老、慢性炎症和许多环境损伤的存在，某些组织中的组织往往不可避免地通过积极选择的克隆进行广泛的重塑。在长期溃疡性结肠炎患者中，几乎整个组织都被衰老皮肤、食道、支气管上皮、子宫内膜以及结肠上皮中新发育的克隆所取代。这些发现不仅为癌症发病机制提供了重要的见解，而且也阐明了通过达尔文选择使突变体适应一系列生态系统来完成的体内平衡调节的一个新方面。
图3：在正常组织中积极选择克隆的生物学意义
阳性选择在非癌病理生理学中的意义。
积极选择的克隆可以胜过非突变的细胞，并已被证明参与了明显正常组织的功能改变和/或改变疾病进程。因此，考虑通过积极选择的克隆对组织重塑的功能影响是很重要的。
结论和展望：
通过积极选择克隆对表型和组织学上正常组织的重塑研究才刚刚开始。积极选择的广泛研究包括更广泛的正常组织，以更好地了解我们的身体如何通过突变无性系的选择来适应不同的生态系统是有必要的。这些研究也可能为癌症的早期诊断甚至预防提供新的线索。
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