作者：阿卜杜海拜尔·萨杜拉,任思谦,原春辉,修典荣
文章来源：中华外科杂志,,58(11)
摘要联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）可在短期内增大剩余肝脏体积，理论上可为剩余肝脏体积不足的肝肿瘤患者提供手术切除机会。然而，ALPPS的临床应用效果目前尚无定论。现有报道提示，ALPPS具有较高的围手术期并发症发生率和病死率，且长期肿瘤学获益尚不明确。解决以上问题是推广应用该术式的关键。本文从ALPPS适应证选择、肝脏储备功能评估、第二步手术时机选择、手术方式演变、与门静脉栓塞或门静脉结扎+二步法肝切除比较等热点和难点问题进行分析和阐述。
年，德国学者HansSchlitt在1例肝门部胆管癌患者的手术过程中发现剩余肝脏体积（futureliverremnant，FLR）不足，因而临时决定实施联合肝脏分隔和门静脉右支结扎的二步肝切除术。年HaukeLang在欧非肝胆胰大会上对该术式进行了介绍。年Schnitzbauer等发表了联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）的相关研究结果。
这个研究结果在让人们振奋的同时，也引起了众多质疑。年ALPPS大会在德国汉堡举行后，关于ALPPS的相关报道快速增加。年6月由原国家卫生和计划生育委员会印发的《原发性肝癌诊疗规范》中加入了关于ALPPS的相关内容，将其作为提高肝癌切除率的一种方法。
然而，目前对ALPPS的应用效果还存在较大争议，尚需要更有力的证据来给临床实践提供参考。我们从ALPPS适应证选择、肝脏储备功能评估、第二步手术时机、手术方式演变、与门静脉栓塞（portalvenousembolization，PVE）或门静脉结扎（portalvenousligation，PVL）+二步法肝切除（two-stagehepatectomy，TSH）比较等热点和难点问题进行分析和阐述。
一、关于ALPPS适应证
通常认为，无肝硬化患者FLR/标准肝体积（standardlivervolume，SLV）30%或FLR/体重0.5%，以及化疗后或合并肝硬化、胆汁淤积、脂肪肝患者的FLR/SLV40%或FLR/体重0.8%是实施肝脏手术必须具备的条件。对于预计FLR不足的原发性或转移性肝肿瘤患者，可考虑行ALPPS以实现根治性切除术。
目前国内外ALPPS相关报道中，结直肠癌肝转移（colorectallivermetastases，CRLM）相关研究最多，ALPPS注册网站上纳入的病例中CRLM患者比例为70%~80%，可见ALPPS在CRLM患者中应用相对成熟。Schadde等对ALPPS注册网站早期纳入的例患者的分析结果显示，例CRLM患者ALPPS术后严重并发症发生率和90d病死率分别为21%和8%，明显低于非CRLM患者。北欧多中心联合进行的第一个随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）研究结果显示，与PVE或PVL+TSH相比，ALPPS具有更高的切除率（92%比57%，P0.01），在R0切除率、围手术期并发症发生率及病死率方面的差异无统计学意义。
肿瘤分期、新辅助治疗敏感性和手术技术对患者预后均有不同程度的影响。Olthof等的研究结果显示，当CRLM患者具备≥2个高危因素（转移灶≥5个、剩余肝脏转移灶≥2个、转移灶累及肝段≥5个）时，ALPPS治疗组与全身姑息治疗组患者的中位生存期无明显差异（24.0个月比17.6个月，P=0.）。Schnitzbauer等比较了接受扩大右半肝切除术和ALPPS的CRLM患者资料，发现约有15%无明显ALPPS指征的患者接受了ALPPS，其原因可能是手术医师认为需要保留更多的剩余肝脏，尤其是术前接受新辅助化疗的患者。
Cauchy等对接受肝大部切除术的例CRLM患者的研究结果显示，对新辅助化疗反应慢（化疗周期≥12个）的CRLM患者，术后严重并发症发生率与病死率高于化疗反应快（化疗周期12个）的CRLM患者（严重并发症：19%比0，P=0.；病死率：55%比20%，P0.01）。
除此之外，需要进行ALPPS的CRLM患者多需进行新辅助化疗，有研究结果显示，常用的氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等化疗药物可引起肝脏脂肪硬变、脂肪性肝炎、窦状间隙综合征等肝损伤，这些损伤会增加肝切除后肝功能衰竭（post-hepatectomyliverfailure，PHLF）、感染、胆瘘的风险，但化疗相关肝功能损伤对ALPPS后患者预后的影响尚无相关研究报道。因此，新辅助化疗在ALPPS适应证、预后预测方面的影响需要进一步研究。
原发性肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）通常伴有不同程度的肝纤维化和（或）肝硬化，肝纤维化和肝硬化会影响肝组织再生。我国的原发性肝癌多与慢性乙肝相关，且多数病例合并不同程度的肝纤维化和（或）肝硬化。Xiang和Hu对7项研究进行分析，发现HCC患者第一步和第二步手术间隔时间为6~28d，主要并发症发生率和90d病死率差异较大，严重并发症（Clavien-Dindo分级≥3b）发生率为11.1%~40%，90d病死率为10%~59%。
D′Haese等的研究结果显示，西方人群中HCC患者ALPPS术后病死率为35%，约为CRLM患者的5倍，HCC患者肝实质增长率低于CRLM患者（47%比76%，P0.01），FLR增长率与肝硬化程度呈负相关，90d病死率为31%。Chan等和Wang等对亚洲人群进行研究发现，HCC患者ALPPS术后病死率较D′Haese等的研究结果更为乐观，主要并发症发生率分别为16%和14.6%，90d病死率分别为8.0%和11.1%。通常需要接受ALPPS的患者为中期或晚期HCC，可能合并血管侵犯、门静脉癌栓、巨大病灶，这些患者的FLR快速增生可使其早期接受手术，有效降低因PVE和PVL等待时间过长而导致肿瘤进展的风险。
肝内胆管细胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）患者预计FLR不足时可考虑实施ALPPS。Bednarsch等的研究结果显示，14例ICC患者进行了ALPPS第一步手术，其中12例完成了第二步手术，这12例患者的中位生存期为4.2年，3年总体生存率为64.5%。Li等的多中心回顾性研究结果显示，例ICC患者中99例完成了ALPPS，其中87例实现了R0切除，1、2、3年累积生存率优于全身姑息化疗患者。目前ALPPS应用于肝门部胆管癌（perihilarcholangiocarcinoma，PHC）的研究结果不容乐观，其术后并发症发生率和围手术期病死率较高，需谨慎择用。
Olthof等报告了一项纳入29例PHC患者的回顾性研究，PHC患者ALPPS术后90d病死率高达48%，中位生存期仅6个月。Linecker等提出了第一步和第二步手术前风险评分模型，多因素分析结果显示，胆管细胞肿瘤作为独立的高风险因素使ALPPS术后90d病死率增高。PHC术后病死率高可能与FLR增长不充分、第二步手术前胆管炎发作及FLR内胆管树不成熟有关。
虽然PHC术后并发症发生率和病死率较其他类型肝肿瘤高，但有报道显示，改良的ALPPS有可能改善手术效果。Sakamoto等在ALPPS第一步以经回盲静脉门静脉栓塞（transileocecalportalveinembolization，TIPE）替代门静脉结扎，纳入研究的3例PHC患者两步手术时间间隔平均为21d，3例患者均未出现严重并发症及90d内死亡，但该研究纳入病例少，仍需更大规模的研究以验证ALPPS在PHC中的应用价值。
二、第二步手术时机选择
ALPPS第二步手术时机的选择是临床工作中面临的一个重要问题，第二步手术进行过早时FLR增长不充分，增加术后出现PHLF的风险，而手术间隔时间长不仅会导致较重粘连，增加第二步手术难度，也存在肿瘤进展的风险。因此，选择适宜的手术时机至关重要。多数研究者选择第一步术后7d评估FLR，当FLR体积能满足最低切除标准时实施第二步手术。然而，已有研究结果显示，FLR增长不能完全地体现真实的肝功能增加，且往往导致剩余肝功能被高估。目前第二步手术前评估主要包括FLR评估、功能影像学评估、血生化指标评估及严重并发症评估。
评估FLR在肝脏手术中的作用很重要，临床上常用CT或MRI检查评估肝体积变化，多项研究结果显示，预计FLR不足将增加术后并发症发生率和病死率。然而，部分在ALPPS第二步手术前肝体积满足要求的患者，术后仍可出现PHLF。Schadde等纳入例患者的研究结果表明，第二步手术前FLR为30%和40%的患者中PHLF发生率分别为31%和16%。Kambakamba等报告FLR动态增长率（kineticgrowthrate，KGR）能更好地反映肝功能增加，38例患者中36例完成了ALPPS，按照"50-50"标准评估时8例（21.1%）发生PHLF，而符合KGR6%/d的21例患者中仅2例发生PHLF。基于以上研究，第二步手术前剩余肝体积增长同时满足FLR30%和KGR6%/d能降低术后并发症发生率和病死率。
功能影像学评估主要包括核素显像和钆塞酸二钠增强MRI。基于99Tcm标记的二甲基亚氨基二乙酸进行肝胆显像（hepatobiliaryscintigraphy，HBS）能精确反映局部肝段功能。deGraaf等分别以基于HBS的剩余肝功能、FLR/SLV及标准FLR预测肝切除术后PHLF，结果显示，剩余肝功能的特异度和灵敏度更高，当FLR摄取率截点值为2.69%/（min·m2）时，预测PHLF的灵敏度和特异度分别为89%和87%。Chapelle等提出了新的截点值2.3%/（min·m2），结合FLR体积HBS测出的肝功能预测PHLF的阳性预测值和阴性预测值分别为92%和99%。
然而，以上两项研究中PHC患者术后PHLF发生率均高于50%，这可能与PHC有时合并梗阻引起的胆管炎有关，未结合胆红素可以与99Tcm标记的二甲基亚氨基二乙酸竞争性进入肝细胞，影响其摄取。虽然相较于单纯肝体积评估，基于HBS的FLR功能在预测术后PHLF具有更高的特异度和灵敏度，但目前各中心研究结果存在较大的差异，无法形成统一的预测PHLF的指标。
钆塞酸二钠是一种新型肝细胞特异性MRI增强对比剂，其浓聚程度与肝细胞数量和功能状态密切相关，多项研究结果均显示，钆塞酸二钠增强MRI在定量评估肝功能方面具有很大潜力，有望成为"一站式"解决诊断、肝功能评估及手术规划等问题的工具。年Cho等的研究结果显示，钆塞酸二钠增强MRI在肝大部切除术中可以预测PHLF，FLR相对增强指数的cut-off值为0.时，预测PHLF的灵敏度和特异度分别为85.7%和81.8%。Rassam等研究显示，钆塞酸二钠增强MRI定量评估肝功能的准确率与HBS相当。遗憾的是，钆塞酸二钠增强MRI评估肝功能尚未形成统一的评价指标，而且有关ALPPS应用报道较少。钆塞酸二钠增强MRI评估肝功能需要特殊的扫描序列及代谢模型、后期处理软件，现阶段尚处于探索试验期，需更多研究数据来规范其应用。
血生化功能指标通常包括国际标准化比值、白蛋白、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、总胆红素和ALT等，患者需要在第一步手术前、第一步手术后及第二步手术前进行采血评估。Schadde等的研究结果显示，第二步手术前肝生化功能异常会影响手术预后，MELD评分10分时预测PHLF灵敏度和特异度分别为82%和67%，按照ISGLS标准，出现肝功能衰竭会明显增加第二步术后严重并发症发生率和90d病死率。Linecker等研究提示，第一步术后严重并发症、第二步手术前总胆红素和肌酐明显升高作为独立危险因素会增加PHLF发生率。Wanis等的研究同样提示，ALPPS第一步术后发生严重并发症会明显增加第二步术后严重并发症会发生率和90d病死率。生化指标、Child-Pugh评分、MELD评分在临床实践中方便操作，可以协助判断第二步手术安全性，但生化指标反映全肝功能，且容易受临床用药、输血等影响，其在ALPPS中的应用需要进一步探索。
综上所述，在实施ALPPS第二步手术前FLR需要满足最低安全切除标准，同时对KGR进行评估，KGR6%/d的患者实施第二步手术需要慎重评估，有条件的中心可以通过钆塞酸二钠增强MRI和HBS精确地评估剩余肝功能，如果在第一步手术后出现肝功能衰竭或其他严重并发症，需要推迟或放弃实施第二步手术。
三、ALPPS术式演变
随着ALPPS术式临床应用的增多和相关研究的深入，出现了多种改良ALPPS术式，改良方式主要包括对肝离断方式的改良、对操作入路的改良、离断平面的改良、采用腹腔镜或机器人辅助手术等。
年Robles等报告了绕肝止血带提拉带法改良的ALPPS，避免了第一步手术劈开肝实质，操作更快捷，可降低术中出血风险；年Petrowsky等提出了肝实质部分离断的部分ALPPS，其优势在于减小手术创面，缩短手术时间；年Gall等报告了射频消融辅助的ALPPS（radio-frequency-assistedliverpartitionwithportalveinligation，RALPPS），优势在于能避免手术隔断肝实质，减少术中出血；年Gringeri等报告了微波消融辅助的ALPPS，使术式更加微创化；年Lunardi等报告了ALPPS第一步进行门静脉栓塞+经皮微波消融分离肝实质的手术方式。手术入路方面，年Li等报告了杂交ALPPS，第一步行患侧肝门静脉栓塞+肝实质分隔术。年Chan等提出了前入路ALPPS，更符合肿瘤"notouch"原则。
虽然改良方式众多，旨在降低手术复杂程度、减轻手术创伤和粘连、减少术中出血以及使操作更加符合"notouch"原则，但现有的相关报道以回顾性研究为主，且纳入病例数较少，缺乏与经典ALPPS比较的RCT研究，因此，需要在改良手术方式、适应证选择、围手术期并发症发生率和病死率及长期肿瘤学获益方面开展更深入的研究以证实其临床应用价值。
四、与PVE或PVL+二步肝切除术比较
PVE或PVL+TSH是在ALPPS出现之前解决FLR不足的常用手术方式，治疗效果明确。但因其手术等待时间较长或FLR增长不满意，可能会使肿瘤进展，部分患者失去根治切除机会。
第一个比较CRLM患者ALPPS和PVE或PVL+TSH（该研究22例患者剩余肝脏存在病灶，第一步进行PVL或PVE，同时进行了剩余肝脏中病灶的切除或射频消融；27例剩余肝脏无病灶，第一步仅进行PVE，但比较结果时把两组都归为TSH组）的多中心RCT研究（LIGRO-RCT）结果显示，ALPPS具有更高的切除率（ALPPS比TSH：92%比57%，P0.01），在R0切除率、并发症发生率及病死率之间的差异无统计学意义。另外，该研究中12例PVE或PVL的患者FLR增生达不到要求，转为挽救性ALPPS。
LIGRO-RCT的另一项分析中，ALPPS和PVE+TSH两组患者术后12个月内肿瘤复发率无明显差异，ALPPS组13例患者中7例出现复发，PVE+TSH组11例患者中6例出现复发。Chan等比较HCC患者ALPPS和PVE的回顾性研究结果显示，ALPPS具有更高的切除率（97.8%比67.7%，P0.01），两组在主要并发症发生率（20.7%比30.4%，P=0.）、围手术期病死率（6.5%比5.8%，P=1.）和5年生存率（46.8%比64.1%，P=0.）方面无明显差异。Jiao等比较RALPPS和PVE+TSH的RCT研究结果显示，两组并发症发生率、术后30d病死率的差异无统计学意义，但RALPPS具有更高的FLR增长率[（80.7±13.7）%比（18.4±9.8）%，P0.01]和切除率（92.3%比66.6%，P=0.）。
Adam等纳入17例CRLM患者的回顾性研究结果显示，ALPPS具有与PVE相当的并发症发生率和围手术期病死率，但2年生存率不如PVE（42%比77%，P=0.06）。有多项Meta分析结果均显示，ALPPS具备更高的切除成功率和FLR增生速度，但主要并发症发生率和围手术期病死率方面无明显优势。ALPPS相较于传统PVE或PVL+TSH可获得较快的FLR增长率和更高的切除率，但其远期肿瘤学效果尚不明确，需要更多的随访研究以验证肿瘤学效果。
ALPPS作为肝脏外科的一项性创新工作，在争议中不断发展，其适应证需更加明确和规范，我们应选择能从ALPPS当中获益的患者进行手术治疗，因其相对高的并发症发生率及病死率，避免滥用ALPPS。随着肝功能评估方法及二期手术时机选择更加精准，将进一步降低因过早或过晚进行手术带来的额外风险。
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