导读
衰老会增加慢性肝病（CLD）的发病率，使预后变差，是促进CLD不同阶段发生发展的主要风险因素。本综述提出将衰老作为肝病的一个新的治疗靶点，总结了预防或改善CLD、延长人类健康期的最有前景的疗法。
衰老与CLD的相关性：增加发病率CLD对社会来说是一个严重且花费巨大的疾病，具有较高的患病率和发病率。CLD的发病率随着年龄的增长而急剧增加，并伴有更差的预后。衰老本身是促进CLD不同阶段[炎症、纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）]发展的主要风险因素（图1）。
图1数据总结：衰老本身是促进CLD不同阶段发展的风险因素
炎症
当暴露于损伤时，肝脏通过快速激活炎症反应作出反应，如果有害因子持续存在，炎症反应也会持续存在，从而促进CLD的进展。在衰老过程中，免疫系统刺激和反应失调导致高水平的促炎分子和低水平的抗氧化酶，这一概念被称为炎性衰老，假设炎症随时间的持续而存在，这至少部分解释了与年龄相关的疾病易感性的原因。
纤维化
衰老是促进肝纤维化进展的主要危险因素，可通过不同原因[包括乙型和丙型病毒性肝炎、酒精和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）]促进肝纤维化进展。
在慢性丙型肝炎（CHC）患者中进行的一项研究观察到，无论感染持续时间如何，纤维化分期F2或以上的比例在≥65岁患者中为73%，而在＜65岁患者中为35%。
越来越多的证据表明，老年肝脏更容易因酗酒而受伤。一项流行病学研究显示，28%的酒精性肝病（ALD）诊断发生在≥60岁的患者中；此外，在临床前模型中已证实衰老是酒精性肝损伤和纤维化的加重因素。
MAFLD是近年来肝病学领域研究最多的疾病之一，有几项研究发现了其与衰老之间的关联。代谢综合征（包括脂肪肝）的患病率随年龄而显著增加，在20-29岁个体中为7%，在60-69岁个体中为44%。随着年龄的增加，出现了更多MAFLD发生的风险因素，包括高血压、糖尿病和肥胖。因此，＞60岁的患者MAFLD的患病率为40%，而一般人群的患病率约为25%。
更重要的是，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和纤维化的患病率随年龄而增加，导致老年个体的死亡风险更高。与＜50岁的患者相比，50-59岁患者总死亡率的风险比为1.31，65-69岁患者为2.08，＞70岁患者为2.66。
肝硬化
晚期CLD主要在高龄时确诊，肝硬化患者的估计平均年龄为58岁。CHC患者的人口统计学分析显示，58%的＞80岁患者、37%的65-80岁患者和14%的＜65岁患者存在肝硬化。此外，＞65岁的CHC患者的初始症状（14%）较年轻患者（4%）更易出现并发症。
HCC
不同的临床数据证明，HCC在40岁之前是罕见的，HCC的发病率随着年龄的增长而逐渐增加，并在70-75岁左右达到峰值。40-49岁、50-59岁和＞60岁人群发生HCC的校正风险比分别为1.97、3.00和4.02。
衰老作为肝病治疗的新靶点：怎么做？有研究报道显示，几种饮食和药物干预可减缓哺乳动物的衰老。本综述总结了目前最有前景的治疗方案，这些方案可以通过延缓衰老的一个或多个特征来预防或改善CLD。
新型抗衰老治疗药物“SenolyticTherapies”
使用Senolytic药物靶向治疗衰老细胞，具有延缓、预防或改善衰老和不同慢性疾病（包括肺纤维化、糖尿病、心功能不全或肝脂肪变性）的益处。
最近的一项研究报道显示，衰老细胞可促进肝脏脂肪蓄积和脂肪肝的形成，而两种Senolytic药物（达沙替尼和槲皮素）联合使用可使衰老细胞减少，此研究提示消除衰老细胞可能是改善MAFLD/MASH的一种新型治疗策略。需要重点指出的是，这两种药物都具有多效性，达沙替尼是多重酪氨酸激酶抑制剂，槲皮素是一种天然黄酮类化合物，也可抑制不同的激酶，因此，不能忽视这两种药物的部分作用可能独立于Senolytic。
考虑到目前已知的衰老与肝病的相关性，研究出靶向治疗衰老肝细胞的特异性Senolytic药物将是一种有意义的治疗肝纤维化和肝癌的方法，但这一假设还需要进一步的研究来验证并证明其安全性。
热量限制
热量限制（CR）是一种营养干预，即在不造成营养不良的情况下，将平均每日热量摄入降低至典型水平以下。
最近的一项单细胞转录分析显示了CR如何减轻与年龄相关的多个组织（包括肝脏）中的细胞类型组成、基因表达和核心转录调控网络的变化，并展示了这种营养干预如何逆转与年龄相关的免疫细胞的增加。另一项专门针对实验性MAFLD的研究显示，CR联合白藜芦醇可通过调节SIRT1的自我吞噬途径，减弱内质网应激，从而预防肝脂肪变性，本项研究表明CR具有抑制脂肪变性、肝脏炎症、肝损伤和致癌物诱导的肝肿瘤的益处。
但有报道显示，持续性CR在某些小鼠品系和非人灵长类动物中存在一些不良反应。考虑到这些情况，虽然CR通常可以延长寿命和健康期，但在将其转化为临床实践之前，还需要更多的研究来阐明上述问题。将CR作为人类预防CLD的临床实践方法是有意义的，但必须根据个体遗传学、疾病病因学和一般生活方式设计个性化的饮食和应用方法。
肠道菌群
已有多项研究表明，肠道菌群会随着年龄的增长而逐渐变化，因此，年轻人和老年人微生物群的构成有所不同。与年龄相关的微生物生态失调会受到衰老过程的影响，且已被证明与虚弱、共病、营养状况和炎症标志物相关。而且，这些与年龄相关的肠道菌群变化可导致炎性衰老。
益生菌已被证明能有效恢复老年受试者的微生物群变化，促进免疫功能改善，减轻炎症。尤其是在肝脏中，饮食补充乳杆菌菌株已被证明可以缓解肝脏氧化应激。之后有研究显示，乳杆菌菌株在老年大鼠肝脏中表现出抗衰老作用。这些研究结果表明，益生菌是一种有意义的抗衰老疗法，可以作为药用食品补充剂使用，但还需要进行进一步分析，才能将益生菌应用到临床。
他汀类药物
他汀类药物最初被开发用于降低血脂水平和治疗高胆固醇血症，然而，使用他汀类药物治疗不同的病症在不同的慢性疾病中均有所获益，他汀类药物具有多效性，其积极作用不仅在于能延长健康期，还能发挥抗衰老作用，延长果蝇、小鼠甚至人类的寿命。他汀类药物已被证明能在健康老年人中发挥抗炎作用，并恢复部分受衰老影响的先天免疫反应。考虑到其多效性，他汀类药物已成为治疗CLD良好的候选者。
其他药物如二甲双胍或雷帕霉素以其抗衰老作用而闻名。值得注意的是，美国国家衰老研究所内部的老年科学利益小组指出，其中许多具有抗衰老作用的药物在临床上被批准用于治疗慢性疾病，因此，筛查这一类中的其他药物，并研究其延长健康期的潜能将是很有意义的。
个体化用药
本综述旨在详细描述肝脏中发生的与年龄相关的变化，以预测这些变化如何影响其功能，包括药物处置和药效学反应，最终可能改变该亚群中医疗干预的风险-获益。因此，老年肝病患者的治疗可能需要适应其自身或采用个体化的治疗方案。
文献索引：DíazRM,SanchoJG.AgingandChronicLiverDisease[J].SeminLiverDis.;40:-.
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