1前言
??肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡。
??美国肝病学会(AASLD)、世界胃肠病学组织(WGO)、欧洲肝病学会（EASL）、国际腹水俱乐部（ICA）等先后制定了多部指南和共识，对肝硬化及其并发症的诊治提出了指导意见，并随着研究进展及临床经验的积累不断更新。
??为促进肝硬化临床诊疗中的规范化，中华医学会肝病学分会和消化病学分会等相继制定了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》、《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》、《肝硬化肝性脑病诊疗指南》等，对失代偿期肝硬化合并腹水、消化道出血、继发严重感染、肝性脑病、肝肾综合征等给出了推荐意见。此次制定的肝硬化指南不包括既往系列肝硬化并发症指南中已有的内容，但对各并发症指南中未提及的和其制定后新的进展作了补充。
??近年，随着基础与临床研究的进展，对肝硬化临床诊治等方面有了进一步的认识。中华医学会肝病学分会组织专家编写本指南，旨在针对肝硬化的临床诊断和治疗提供指导。在指南制订中尽可能的按照循证医学依据以及AGREEII的标准，成立了指导组、秘书组（写作组）、专家组（包括通信专家）等，包含肝病、消化、感染、外科、介入、肿瘤、中医、药理、护理和临床研究方法学等领域的专家。本指南编制的主要目医院从事肝病、消化或感染等专业的临床医生在临床诊治决策中做参考。但指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解病情，认真考虑患者的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验制定全面合理的个体化诊疗方案。
??指南中提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统（推荐分级的评估，制定与评价）进行分级（表1）。
?本指南主要针对肝硬化的病因、诊断和治疗等，包括失代偿期肝硬化并发症（腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等）的处理，有些内容可参照中华医学会肝病学分会制定的相关指南。
中间内容删................减，未删减请看：肝硬化治疗指南全文
6肝硬化的治疗
??肝硬化诊断明确后，应尽早开始综合治疗。重视病因治疗，必要时抗炎抗肝纤维化，积极防治并发症，随访中应动态评估病情。若药物治疗欠佳，可考虑胃镜、血液净化（人工肝）、介入治疗，符合指征者进行肝移植前准备。
??6.1病因治疗
??病因治疗是肝硬化治疗的关键，只要存在可控制的病因，均应尽快开始病因治疗。
??HBV、HCV所致的肝硬化抗病毒治疗可分别参考《慢性乙型肝炎防治指南（更新版）》和《丙型肝炎防治指南（更新版）》。
??酒精性肝硬化治疗可参考《酒精性肝病防治指南(更新版)》。非酒精性脂肪性肝病的治疗可参考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(年更新版)》。
??自身免疫性肝病所致肝硬化可分别参考《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（）》、《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识()》和《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识()》。IgG4相关性胆管炎酌情应用免疫抑制剂、介入治疗或外科干预。
??肝豆状核变性（Wilson病）肝硬化患者应避免食用富含铜的食物，如贝类、坚果、蘑菇和动物内脏。常用螯合剂为青霉胺（D－penicillamine），也可选曲恩汀（trientine）。口服锌制剂（如醋酸锌、葡萄糖酸锌）等。失代偿期肝硬化患者应尽快开始肝移植评估。
??血色病肝硬化应限制饮食中铁的摄入，减少铁的吸收，能耐受者可给予治疗性静脉放血，使血清铁蛋白浓度维持在50~ng/ml(μg/L)。避免输注红细胞。可应用铁螯合剂（如去铁胺或地拉罗司）治疗。
??药物及化学物质所致肝硬化治疗可参考年《药物性肝损伤诊治指南》。
??血吸虫病肝硬化和华支睾吸虫病肝硬化存在活动性感染时均可首选吡喹酮治疗。
??其他原因所致肝硬化者，应尽力查明原因后针对病因进行治疗。如右心功能不全或缩窄性心包炎所致的肝淤血性肝硬化，应首先解除右心负荷过重因素；布加综合征等肝流出道梗阻时应解除梗阻。
??6.2抗炎抗肝纤维化治疗
??对某些疾病无法进行病因治疗，或充分病因治疗后肝脏炎症和（或）肝纤维化仍然存在或进展的患者，可考虑给予抗炎抗肝纤维化的治疗。
??常用的抗炎保肝药物有甘草酸制剂、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素类、腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等。这些药物可通过抑制炎症反应、解毒、免疫调节、清除活性氧和自由基、调节能量代谢、改善肝细胞膜稳定性、完整性及流动性等途径，达到减轻肝组织损害，促进肝细胞修复和再生，减轻肝内胆汁淤积，改善肝功能的目的。
??在抗肝纤维化治疗中，目前尚无抗纤维化西药经过临床有效验证，中医中药发挥了重要作用。中医学认为肝纤维化基本病机是本虚标实，主要治疗原则有活血化瘀法、扶正补虚法和清热（解毒）利湿法等。目前常用的抗肝纤维化药物包括安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等，在中医辨证基础上给予药物效果更佳，其方药组成均体现了扶正祛邪、标本兼治的原则。临床研究发现，在抗病毒治疗基础上加用这些药物治疗慢性乙型肝炎患者可进一步减轻肝纤维化。部分中药可增强CCl4诱导的大鼠肝纤维化组织中基质金属蛋白酶13的表达、抑制基质金属蛋白酶2和组织基质金属蛋白酶抑制剂1/2的表达；对保护性细胞因子过氧化物酶体增殖剂激活受体γ有上调作用，对核因子κB等细胞因子有下调作用；可通过抑制促纤维化细胞因子转化生长因子β1和Smads信号通路发挥抗纤维化作用。
??6.3并发症的防治
??6.3.1腹水
??可参考年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》。1级腹水和轻度2级腹水可门诊治疗，重度2级腹水或3级腹水需住院治疗。一线治疗包括：限制盐的摄入（4~6g/d），合理应用螺内酯、呋塞米等利尿剂。二线治疗包括：合理应用缩血管活性药物和其他利尿剂，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦；腹腔穿刺大量放腹水及补充人血白蛋白、TIPS。三线治疗包括肝移植、腹水浓缩回输、肾脏替代治疗等。
??顽固性腹水推荐三联治疗：利尿药物、白蛋白和缩血管活性药物。不推荐使用多巴胺等扩血管药物。
??肝硬化合并乳糜性腹水，应筛查其他导致乳糜性腹水的原因，如肿瘤、结核等并进行相应的病因治疗。需进行饮食调整，给予低盐、低脂、中链甘油三酯高蛋白饮食，减少乳糜的产生。
??特利加压素及生长抑素类似物有助于降低门静脉压力，缓解乳糜性腹水。国内外均有病例报告特利加压素及生长抑素类似物在治疗肝硬化乳糜性腹水的有效性，表现为腹水减少，腹水变清亮，腹穿需求减少，生活质量改善，但目前尚缺乏大样本研究的结果。TIPS可有助于降低门静脉压力，从而缓解乳糜性腹水。如果存在胸导管引流不畅等外科干预指征，可进行外科干预。药物治疗无效且不适合手术的患者，可试行腹腔－静脉分流术（LeVeen或Denver分流器），使乳糜液返回血液循环。但分流术后可能出现脓毒症、弥漫性血管内凝血、空气栓塞等严重并发症。
??肝硬化患者合并血性腹水，主要治疗为控制基础病因，可使用特利加压素及生长抑素。
??肝硬化腹水合并胸水的治疗原则与肝硬化腹水类似。胸水量大或药物效果欠佳者可胸腔穿刺放液及放置引流管等。乳糜性胸水与乳糜性腹水的治疗类似。
??6.3.2消化道出血
??可参考年《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》。
??消化道出血的主要原因包括食管胃静脉曲张破裂、门脉高压性胃病和门脉高压性肠病。少量出血、生命体征稳定的患者可在普通病房密切观察；大量出血患者应入住ICU。
??6.3.2.1食管胃静脉曲张出血
??治疗原则为：止血、恢复血容量、降低门静脉压力、防治并发症。出血急性期应禁食水，合理补液。可用特利加压素、生长抑素及其类似物或垂体后叶素降低门静脉压力。应用质子泵抑制剂（也可用H2受体阻滞剂）抑酸，提高胃液pH值，有助于止血。使用抗菌药物，三代头孢菌素或喹诺酮类，疗程5~7d。必要时输注红细胞，血红蛋白浓度目标值≥70g/L。对凝血功能障碍患者，可补充新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等。血小板明显减少可输注血小板。维生素K1缺乏可短期使用维生素K1(5～10mg/d)。
??食管胃底静脉曲张破裂出血，药物治疗效果欠佳时可考虑三腔二囊管；或行急诊内镜下套扎、硬化剂或组织黏合剂治疗，药物联合内镜治疗的效果和安全性更佳；可行介入治疗（TIPS），手术治疗。急性出血的高危患者应接受早期（72h内）TIPS治疗。胃静脉曲张出血可首选球囊阻断逆行静脉血管硬化术。
??急性出血停止后，应尽早进行二级预防。内镜联合药物是一线治疗，TIPS是二线治疗，还可行外科治疗。食管胃静脉曲张出血且合并PVT的患者，可考虑首选TIPS治疗。常用药物为非选择性β受体阻断剂（non－selectiveβ－blockers，NSBB）或卡维地洛，其应答标准为：HVPG≤12mmHg或较基线水平下降≥10％；若不能检测HVPG，则应使静息心率下降到基础心率的75％或50~60次/min。
??一级预防不推荐NSBB同时联合内镜治疗。不推荐硝酸酯类药物单独或与NSBB联合进行一级预防；伴有腹水的食管胃静脉曲张一、二级预防，不推荐使用卡维地洛，NSBB应减为半量。
??6.3.2.2门脉高压性胃病和门脉高压性肠病出血
??门脉高压性胃病出血多表现为慢性出血和缺铁性贫血，首选治疗药物是NSBB，并应补充铁剂。急性出血时，药物治疗措施与食管胃静脉曲张出血类似，可应用特利加压素或生长抑素及其类似物，并可应用抗菌药物。无论急性还是慢性出血，药物疗效欠佳或复发时，可考虑内镜下治疗、TIPS或手术分流。二级预防推荐NSBB，再出血率明显降低。门脉高压性肠病出血的治疗类似门脉高压性胃病，但循证医学证据等级相对较低。
??6.3.2.3感染
??可参考年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》、年《终末期肝病合并感染诊治专家共识》。
??肝硬化患者可出现多个部位多种病原体的感染，其中最常见的部位是腹腔，表现为SBP。腹腔感染的病原体以革兰阴性杆菌最为常见。一旦出现感染征象，应及时进行病原学检查，尽快开始经验性抗感染治疗。获得病原学检测及药敏结果后，尽快转化为目标性抗感染治疗。病原学检测结果阴性者，根据其经验性治疗的效果和病情进展情况，采取进一步检测或调整用药。同时注意防治继发真菌感染。
??在脓毒症及休克时，血管活性药物可改善内脏器官灌注，纠正组织缺血、缺氧。去甲肾上腺素为治疗感染性休克的一线药物。低剂量的血管加压素可有效提高感染性休克患者的血压等其他生理效应。特利加压素有类似的升压效果和较长的半衰期，升压作用更有效，维持时间更久。年《脓毒症和脓毒症休克管理国际指南》建议，在去甲肾上腺素基础上加用血管加压素（最大剂量0.03U/min），可减少儿茶酚胺用量及降低心律失常的发生。
??对脓毒症及严重感染者，在使用抗菌药物的同时可给予大剂量人血白蛋白、低血压时应加用血管活性药物。
??6.3.2.4肝性脑病
??可参考年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》。
??早期识别、及时治疗是改善肝性脑病预后的关键。去除发病诱因是非常重要的治疗措施，如常见的感染、消化道出血及电解质紊乱，同时需注意筛查是否存在异常门体分流道。
??促进氨的排出、减少氨的生成、清洁肠道、减少肠源性毒素吸收、纠正氨基酸失衡是主要的治疗方法，可使用乳果糖，拉克替醇、L－鸟氨酸L－门冬氨酸及α晶型利福昔明等。
??6.3.2.5肾功能损伤
??可参考年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》和《肝衰竭诊治指南（年版）》。
??纠正低血容量，积极控制感染，避免肾毒性药物，使用静脉造影剂检查前需权衡利弊，以防止急性肾损伤发生。一旦发生急性肾损伤，应减少或停用利尿药物，停用可能有肾毒性药物、血管扩张剂或非甾体抗炎药；适量使用晶体液、人血白蛋白或血制品扩充血容量。不推荐使用小剂量多巴胺等扩血管药物作为肾保护药物。
??特利加压素联合白蛋白在逆转HRS－AKI和HRS－NAKI、改善肾功能方面，优于安慰剂、单用白蛋白、奥曲肽或米多君+奥曲肽+白蛋白。特利加压素（1mg/4~6h）联合白蛋白（20~40g/d）治疗3d，Scr下降＜25％，特利加压素可逐步增加至2mg/4h。若有效（Scr下降至＜μmol/L，且动脉压、尿量和血钠浓度增加)，疗程7~14d；若无效，停用特利加压素；也可试用去甲肾上腺素（0.5~3.0mg/h）联合白蛋白（10~20g/L）。
??TIPS可改善HRS－AKI和HRS－NAKI患者的肾功能。但出现HRS－AKI的肝硬化腹水患者一般病情较重，多有TIPS治疗的禁忌证。血液净化治疗（人工肝、肾脏替代治疗）可改善部分HRS－AKI患者肾功能。肝移植是HRS－AKI和HRS－NAKI的首选治疗方法。
??6.3.2.6肝硬化心肌病（CCM）
??尚缺乏特异性的药物，药物治疗效果有限。当CCM患者因明显心功能衰竭就诊时，应注重限制容量负荷。强心苷类药物并不能有效改善CCM患者的心脏收缩力。当患者血压不高时，禁用血管扩张剂，慎用利尿剂。肝移植可能有助于缓解CCM，改善其远期的心脏舒张及收缩功能，改善QT间期的延长。
??6.3.2.7肝肺综合征（HPS）
??目前缺乏有效的药物治疗，低氧血症明显时可给予氧疗，改变疾病结局主要依靠肝移植。当PaO2＜80mmHg时可通过鼻导管或面罩给予低流量氧（2~4L/min），对于氧气需要量增加的患者，可加压面罩给氧或气管插管。有研究结果显示2例HPS患者经过长达1年的氧疗后肝脏功能改善（Child－PughC级改善为A级）且腹水消失。
??6.3.2.8门静脉血栓（PVT）
??急性PVT的治疗目标为开通闭塞的门静脉，避免急性血栓进展为慢性血栓，防止血栓蔓延。其治疗措施主要为药物抗凝，首选低分子肝素；也可口服华法林。近年来也有应用非维生素K拮抗剂口服抗凝药的报道，但其有效性和安全性需进行更多评估。抗凝疗程多为3~6个月，治疗过程中应定期评估出血和血栓栓塞的风险。其他治疗方法还包括TIPS、溶栓、外科手术。慢性PVT需要开展个体化治疗。
??6.3.2.9脾肿大伴脾功能亢进
??部分脾动脉栓塞和脾切除均可升高外周血白细胞、血红蛋白和血小板水平，但适应证尚存争议。无消化道出血史者不建议行预防性脾切除。
??6.3.2.10肝性骨病
??骨质疏松患者可以在给予钙剂、维生素D的基础上使用双膦酸盐。口服阿伦膦酸钠可能存在曲张静脉破裂出血的风险。唑来膦酸（5mg，静脉滴注，1次/年）是较新的双膦酸盐，有很强的降低骨折风险的证据，且无导致食道静脉曲张破裂出血的风险。eGFR＜35ml·min－1·1.73m－2的患者禁用。
??6.3.2.11营养支持
??可参考年《终末期肝病临床营养指南》等。营养不良的肝硬化患者，每日能量摄入30~35kcal/kg，每日蛋白质摄入1.2~1.5g/kg，首选植物蛋白。并发严重肝性脑病时可酌情减少或短时限制口服蛋白质摄入，根据患者耐受情况，逐渐增加蛋白质摄入至目标量。并发肝性脑病者可补充支链氨基酸（BCAA），失代偿期肝硬化或有营养风险者可补充维生素和微量元素。避免长时间饥饿状态，建议少量多餐，每日4~6餐。
??6.3.2.12消化道出血的护理
??发生消化道大出血时，保持患者的呼吸道通畅，取平卧位，头偏向一侧，及时清除血块，做好口腔护理，防止误吸。密切监测生命体征，观察皮肤和甲床色泽及肢体温度。迅速建立两条以上的静脉通路，保证血制品和静脉用药的有效输入。根据病情调整输液速度和输液量，使血压维持在90/60mmHg左右。记录患者出入量，每小时尿量不应＜30ml。三腔二囊管护理时应注意胃气囊与食管气囊压力，要仔细观察引流液的颜色和量，判断止血的效果。止血后仍需观察有无再出血。
??肝硬化患者常有情绪低落、焦虑、抑郁、恐惧等表现，给予针对性的心理护理干预，可缓解负性情绪，提高患者的治疗依从性，改善病情，提高生存质量。
??推荐意见11：积极进行病因治疗。无法进行或充分病因治疗后肝纤维化仍然存在或进展，在中医辨证基础上可考虑给予抗纤维化治疗，如安络化纤丸、扶正化瘀、复方鳖甲软肝片等（B1）。
??推荐意见12：顽固性腹水推荐利尿药物、白蛋白和缩血管活性药物三联治疗（B1）。不推荐使用多巴胺等扩血管药物(B1)。
??推荐意见13：肝硬化乳糜性腹水或乳糜性胸水，给予低盐、低脂和中链甘油三酯高蛋白饮食（B1）。可试用特利加压素及生长抑素等（B2）。可行门体静脉分流术治疗，如存在外科干预指征，可行外科干预（C1）。
??推荐意见14：肝硬化合并血性腹水，主要治疗为积极控制基础病因，并可使用特利加压素及生长抑素（B2）。
??推荐意见15：肝硬化上消化道出血时，可用特利加压素、生长抑素类似物、质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂等（A1）。
??推荐意见16：肝硬化食管胃静脉曲张出血在药物治疗效果欠佳时，可考虑三腔二囊管，内镜套扎、硬化剂及组织黏合剂治疗（B1），介入治疗（C1），手术治疗（C2）。
??推荐意见17：肝硬化消化道出血停止5~7d后，应进行二级预防，使用NSBB（A1）或卡维地洛（B1）。伴有腹水的消化道出血一、二级预防，不推荐使用卡维地洛；NSBB应减量（B2）。
??推荐意见18：门脉高压性胃病所致的慢性失血，推荐NSBB、补充铁剂，在有输血指征时进行输血治疗（B1）。急性出血可使用特利加压素或生长抑素类似物（B2）。
??推荐意见19：肝硬化合并感染时，尽快开始经验性抗感染治疗，获得病原学检测及药敏结果后，尽快转化为目标性抗感染治疗（B1）。
??推荐意见20：对脓毒症及严重感染或休克时，推荐抗菌药物、白蛋白和血管活性药物三联治疗（B1）。
??推荐意见21：肝肾综合征可应用特利加压素(1mg/4~6h)联合人血白蛋白(20~40g/d),疗程7~14d，有效复发可重复应用(B1)。不推荐使用小剂量多巴胺等扩血管药物作为肾保护药物(B1)。
??推荐意见22：血管收缩药物治疗无应答且伴大量腹水的HRS－NAKI可行TIPS治疗(B1)。不推荐HRS－AKI行TIPS治疗(C1)。
??推荐意见23：血管收缩药物治疗无应答且满足肾脏替代治疗标准的HRS－AKI，可选择肾脏替代治疗或人工肝支持系统等。不推荐HRS－NAKI行肾脏替代治疗。HRS－AKI和HRS－NAKI均应优先纳入肝移植计划(B1)。
??推荐意见24：肝硬化心肌病应改善心脏功能、慎用能够延长QT间期的药物，应列入肝移植计划（B1）。
??推荐意见25：肝肺综合征尚无特效药物，对于肝肺综合征和严重低氧血症患者，建议进行长期氧疗（C1）。推荐肝移植（B1）。
??推荐意见26：肝硬化急性PVT、进展PVT均可抗凝或溶栓治疗(C1)。可使用低分子肝素单药或联合华法林等，活动性消化道等部位出血是抗凝治疗的禁忌证（A1）。
??推荐意见27：肝性骨病骨质疏松可在钙剂、维生素D的基础上加用双膦酸盐治疗（C2）。肝硬化患者应采用营养支持疗法。每日4~6餐，少量多餐（B1）。
7待解决问题
??7.1检测技术
??(1)肝脏病理智能读片机的研发。??(2)适用于肝硬化患者无创动态检测HVPG的新技术研发。??(3)可消除腹水、黄疸、炎症等影响的新一代肝脏硬度测定诊断技术的研发。??(4)特异性、敏感性较强的MHE检测方法的研发。
??7.2诊断方法和标准
??(1)失代偿期肝硬化再代偿的诊断标准，肝硬化和（或）门静脉高压逆转的诊断标准的确定。??(2)HRS的早期识别和诊断，早期肾损伤指标预测HRS的意义和应用。
??7.3治疗和预防措施
??(1)中医中药抗肝纤维化肝硬化临床疗效和机制的研究。??(2)顽固性腹水利尿药物、人血白蛋白与血管活性药物应用剂量、疗程及安全性评估。??(3)脓毒症及严重感染抗菌药物、人血白蛋白和血管活性药物应用的临床研究。??(4)肝硬化上消化道出血一、二级预防特效药物的研发。
引证本文：中华医学会肝病学分会.肝硬化诊治指南[J].临床肝胆病杂志,,35(11):－.
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