编者按：托伐普坦是全新血管加压素II型受体拮抗剂，目前已获得40多个国家/地区批准。日本最早批准托伐普坦用于肝硬化水肿，在这方面较有经验。年4月11日，在日本长崎召开的APASL单主题会议（APASLSTC）上，来自山口大学的坂井田功教授介绍了托伐普坦在日本肝硬化腹水领域的最新进展。
专家简介：坂井田功教授，托伐普坦治疗肝硬化腹水III期和IV期（STAR）临床试验的主要研究者，《年日本肝硬化诊治指南》的主要作者之一。
托伐普坦较传统利尿剂具有肾功能保护作用坂井田功教授首先比较了托伐普坦与传统利尿剂如呋塞米的不同。托伐普坦作用在肾小管的最远端-集合管，选择性地与位于集合管上的血管加压素II型受体结合，导致水通道蛋白2从集合管顶端膜脱落，阻断血管加压素重吸收水的作用，增加自由水的的排泄。
而呋塞米的作用过程要更繁复些。呋塞米在血液中与白蛋白结合，当呋塞米-白蛋白结合体随血流到达近曲小管处的管周毛细血管时，呋塞米通过有机阴离子转运蛋白从血管中被转运到肾小管的管腔里，然后以游离状态随尿液转运到亨利氏袢升支粗段，在那里阻断Na-K-2Cl共转运泵，阻止电解质的重吸收，继而减少水的重吸收。
很早就有人注意到呋塞米会导致肾功能损伤。年Bernardi教授发现肝硬化腹水患者单次口服呋塞米40mg后，其肾小球滤过率(GFR)显著下降。著名的西班牙Ginés教授年报道使用呋塞米40-mg/天后，血清肌酐和尿素氮水平显著升高。肾功能损伤会降低肝硬化患者的生存率；呋塞米引起的低钾血症还会导致肾小管坏死、高尿酸血症和肾间质炎等。
故从保护肾功能的观点出发，应在呋塞米增量前加用托伐普坦，有多个临床试验证明托伐普坦具有保护肾功能作用，《日本肝硬化诊治指南》支持这一观点。指南推荐螺内酯为肝硬化腹水一线选择，袢利尿剂并不比螺内酯类药物对治疗腹水更有效。如患者因大量腹水入院，推荐马上加用托伐普坦，要在使用静脉袢利尿剂和白蛋白之前使用托伐普坦，托伐普坦的作用不受白蛋白水平影响，先使用托伐普坦可节省白蛋白的使用量。
STAR研究显示托伐普坦有效、安全坂井田功教授着重介绍了刚刚发表的托伐普坦治疗肝硬化腹水的上市后临床研究（STAR研究）。这是肝硬化领域迄今发表的人数最多、历时最长的临床研究，数据收集时间为年6月到年5月，收集病例例，标准观察时间为2周，实际随访了6个月。
表1.托伐普坦III期临床试验和STAR研究的患者特征和治疗概况比较
与III期临床试验相比，STAR研究入选患者的病情更重而复杂（表1）。如III期临床试验中Child-PughC级患者只有46.3%，而STAR研究中有52.3%的患者为Child-PughC级；III期临床试验排除了肝性脑病患者，而STAR研究中有11.4%的肝性脑病患者；STAR研究中肝细胞癌患者的比例也比较高（47.9%vs.28%）。III期临床试验中托伐普坦的使用剂量是统一的，为7.5mg/天，而STAR研究中医生可根据自己的判断决定剂量，实际为（6.2±1.8）mg/天。
虽然相较于III期临床试验，STAR研究的患者病情重、托伐普坦剂量小，但其平均体重下降达2.38kg，超过III期临床试验的-1.98kg。究其原因，坂井田功教授认为与STAR研究中袢利尿剂使用的剂量较低有关，III期临床试验中呋塞米平均使用剂量达64.5mg，而STAR研究中呋塞米平均使用剂量只有33.8mg，故一味增加袢利尿剂剂量并不能有效减少腹水，而应合理组合不同机制的产品，如加用排水利尿剂托伐普坦。
图1.托伐普坦治疗期间患者体重减轻情况
STAR研究中托伐普坦的标准使用时间为2周，但医生可根据自己的判断延长使用时间，实际托伐普坦平均治疗时间为（56.9±70.5）天(中位数24天)。患者体重在第7天时较基线减轻2.38kg，到第14天较基线降低3.52kg（见图1）。这说明托伐普坦在2周内持续发挥作用。
患者体重降低与肾功能相关，故应在肾功能尚佳时就加用托伐普坦。一味增加袢利尿剂剂量，待到袢利尿剂损伤了肾功能后再使用托伐普坦，这样的治疗策略并不合理。随着体重的降低，患者的肝硬化水肿相关症状：腹水、下肢水肿等均有改善。
STAR研究也显示托伐普坦安全性良好，其不良反应主要与其药理作用相关。不良反应主要发生在开始使用1个月内，3天内最多，随着使用时间延长，不良反应发生率降低。
总结在真实世界临床实践中，托伐普坦对于肝硬化腹水患者有效、安全。当传统利尿剂效果不佳时，及时加用小剂量的托伐普坦相较于先提高呋塞米剂量然后再加用高剂量的托伐普坦有更好的效果。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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