相信大多数不幸罹患肝癌的病人及其家属,以及总是担心自己会得肝癌的人群心中总会被各种问题所困扰,比如:自己平时身体很健康,为什么一下子就肝癌晚期了?肝癌到底有哪些特异性的症状或早期症状能提示肝癌?得了肝癌到底该听哪个医生的建议,到底哪种方法最好?肝癌手术会不会导致扩散,会不会下不了手术台?手术后肿瘤复发了该怎么办?得了肝癌是不是就意味着宣判“死刑”,而且无药可治了?晚期肝癌还有没有奇迹?诸如这类问题,不一而足。
一、肝癌的流行病学及我国肝癌高发的原因探讨
如下图所示,我国每年新发肝癌病例数量占全世界的一半以上,原发性肝癌的发病中以男性更为多见,肝癌在男性的发病率列所有恶性肿瘤的第3位,女性则为第6位。
肝癌不仅见于我国,在世界各国都有发生,但不同国家和区域的肝癌发生率差别很大,其主要风险因素也各不相同,那么为什么我国肝病会如此高发?主要原因在于:
1)肝炎病毒感染者众多:
我国现有多万乙肝病毒携带者和万慢性乙型肝炎患者,这些人群构成了肝硬化和肝癌发病的“主力*”,尤其是慢性乙型肝炎患者,如果不采取有效的抗病毒等治疗措施,乙肝感染导致的肝脏炎症在5年内进展为肝硬化的比例大约在12%-25%,而由肝硬化发展为肝癌的风险在5年发生率则高达6%-15%,这一数字是不是很惊人!
2)脂肪肝、饮酒者众多:
随着生活方式的改变、人口老龄化,以及肥胖症和酒精滥用现象的日趋增多,我国脂肪肝的患病率迅速增长,脂肪肝正成为中国越来越重要的慢性非传染性疾病。千万可不要小瞧这脂肪肝,长期的重度脂肪肝患者同样面临肝硬化和肝癌的风险。
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目前,脂肪肝已取代病毒性肝炎成为中国居民第一大肝脏疾病,其中我国人均酒水消费量达到15.1升,位列世界第三,仅位于塔吉克斯坦和俄罗斯之后,对于慢性肝炎感染者来说,饮酒无异于“饮鸩止渴”,而我国非酒精性脂肪性肝病的患病率更是高达15%。
3)环境、水、食品污染严重:
黄曲霉毒素是由霉菌产生的致癌物,主要污染粮油食品、动植物食品等,如花生、玉米,大米、小麦、豆类、坚果类、肉类、乳及乳制品、水产品等均可能有黄曲霉毒素污染,其中以花生和玉米污染最严重。
如图所示,黄曲霉毒素被世界卫生组织(WHO)划定为I类致癌物,其毒性比砒霜还要大68倍,是目前已知霉菌中毒性最强的,黄曲霉毒素的危害性就在于对人及动物肝脏组织有直接破坏作用,长期食用黄曲霉毒素污染的食物就可能导致肝癌。
二、如何才能预防,并能早期发现肝癌和确诊肝癌呢?
肝癌一直都被大家称为“癌中之王”,很多人也是“谈癌色变”,甚至查体只要一发现肝脏有问题就会不由自主地联想到肝癌。虽然肝癌发病率不低,但其实对于无慢性肝病、无烟酒嗜好,无肝癌家族和遗传的人群来讲,得肝癌的几率还是相当小的。
1)乙肝防治是关键:
慢性肝炎患者的肝脏经过长时间受损和修复后容易产生肝硬化,肝硬化患者得肝癌机率比普通人高出许多倍,慢性肝炎、肝硬化、肝癌可以说是肝癌发生的三部曲。因此乙肝防治是关键,广泛推行乙肝疫苗接种已经使青少年的乙肝感染率降到1%水平以下。
已经感染乙肝的病人应从多方面进行综合治疗以延缓肝炎的进展,包括保持愉快的心情,注意劳逸结合,坚持保肝和抗病毒治疗(国际公认的是干扰素类、核苷(酸)类似物),生活规律,合理膳食,绝对戒酒,适量活动,定期监测等。
2)肝癌高危人群的筛查:
根据我国《慢性乙型肝炎防治指南》:应加强肝癌高危人群的监测和筛查。可以自评一下,自己是否为肝癌的高危人群?
–乙肝和丙肝患者:我国80%以上的肝细胞肝癌患者都具有乙肝病史,乙型肝炎是最高致癌风险因素;–肝硬化患者:原发性肝癌合并肝硬化者占85%-90%;–饮食中含黄曲霉毒素的人群:如常吃霉变的花生;–长期大量酗酒的人群:酒精对肝脏有明显的毒性作用,重度饮酒者中80%以上有一定程度的脂肪肝,其中10%-35%可发展为酒精性肝炎,10%-20%可发展为肝硬化;–肥胖及糖尿病患者;
肝癌的高危人群应每半年检查一次,检查项目包括乙肝病毒定量(HBVDNA)、肝功能全项、甲胎蛋白(AFP)和腹部B超检查,如有问题,则需要进一步检查。
3)如何分辨肝脏病变,哪些检查手段可以帮助我们:
腹部超声检查对人体无不良影响,可重复,费用相对低,是筛查各种肝脏疾病的首选检查手段,其中超声造影可进一步提高诊断准确率,超声导引下穿刺活检可直接获取组织学诊断,手术中超声还能帮助外科医生发现微小病灶和进行针对治疗,超声也常用于肝癌治疗后的定期随访。
增强CT检查作为分辨肝脏占位的主要手段,即往静脉血管里注射造影剂之后再做检查,否则没有造影剂强化的CT甚至有时候还不如超声检查。
增强MRI对肝脏占位的诊断价值已超越增强CT检查,对脂肪肝、肝硬化合并肝癌、不典型肝脏结节、较小肝癌病灶的诊断具有相当优势,特别是特异性造影剂——普美显对肝癌的诊断尤为灵敏。
问题又来了,肝癌的早期诊断到底能起什么作用?答案是:早期诊断、合理治疗是得了肝癌之后能活多久的最主要决定因素!
三、肝癌的治疗为什么有这么多方法,病人该如何选择呢?
肝癌的治疗方法很多,按照其针对肿瘤的作用机制可分为:—局部治疗,包括外科手术(肝切除、肝移植)、消融治疗(射频消融、微波消融、注射无水乙醇、氩氦刀、海扶刀等)、肝动脉化疗栓塞术、放疗(放照射、放射性粒子置入)等;—全身治疗,包括分子靶向治疗、化疗、免疫治疗、中医中药等。
1)肝癌的治疗目的:
首先是争取根治,意思就是如果肝癌发现的及时,存在治愈的可能,一定要争取采取最为积极的治疗手段,甚至不惜冒一定的生命风险;
其次是延长生存期,毕竟大多数肝癌发现较晚,无法治愈,希望通过合理治疗来尽量多延长一段生命,毕竟现在也有不少有效的治疗方法和药物可以做到这一点了;
最后是减轻痛苦,对于已经处于终末期的肝癌患者,即使无法有效地延长生命,也尽量应在短暂的生命中有尊严的活着,不至于每天都“痛不欲生”或“过度治疗”。
2)分期治疗是肝癌治疗的基本原则:
为什么肝癌一种疾病会有这么多治疗方法,原因在于每个肝癌病人在确诊时处于的肿瘤临床分期不同,也就是肝癌在不同病人体内潜伏的时间不同、表现症状各异、肿瘤生物学特性不同、病人的体力和年龄也不同,不可能有哪一种治疗手段可以“包治百病”,一定要根据每个肝癌病人的具体情况采取不同治疗策略,其中分期治疗是肝癌治疗的基本原则,处于不同时期的肝癌治疗方案不同,预后也不同。
长期以来,国际上公认的肝癌分期是巴塞罗那分期系统(BCLC),所采取的肝癌治疗策略也是依据BCLC分期来制定,如果根据这一标准,我国绝大多数肝癌都属于晚期,都不具备外科手术切除的条件,也就意味着没有治愈的机会。
3)中国肝癌分期的问世:
年,由国内专家组制定,并由国家卫健委颁布的《原发性肝癌诊疗规范(版)》中提出了肝癌的中国分期方法,这一分期方法更符合我国国情,也为更多的肝癌患者创造出尽可能获得治愈的可能。年,这一诊疗规范再次更新,带来了更多的治疗选择。
对于早期肝癌患者应首选局部根治性治疗方法:包括手术切除、肝移植、或局部消融治疗;
对于中期肝癌则建议采取局部联合全身治疗的方法,其中介入治疗是中期肝癌的标准治疗手段,部分可手术的患者仍然可争取手术治疗,介入或手术联合靶向药物则可进一步提高中期肝癌的疗效;
晚期肝癌则应以综合治疗为主,其中靶向药物联合免疫治疗是近几年的热门话题,也彻底颠覆了以往认为晚期肝癌“无药可治”的观点,相当一部分晚期肝癌患者得以长期生存。
4)综合治疗是提高总体疗效的重要策略
无论是早期、中期,还是晚期肝癌,都需要有计划、合理地选择应用现有治疗手段,通过多学科的综合参与,来实现抗肿瘤治疗措施的优势组合,包括一期手术切除(单独手术或联合术中消融(RFA))后进行术后介入(TACE),或者先行介入(TACE)使得肿瘤缩小后再行手术切除,或者先行消融(RFA)再配合介入(TACE),或者手术切除联合靶向药物,或者介入(TACE)联合靶向药物等。
同时根据患者的肝功能情况采取相应的保肝、对症、支持治疗等,无论是处于哪个分期的肝癌病人,我们强调个体化治疗原则:就是要“因人而异、因病而异、因时而异”,任何单一的治疗方法都无法解决所有的问题。
四、肝癌的外科手术是怎么做的?
伴随着医学技术的发展,不仅仅是手术技术本身,还有影像学、麻醉、重症监护、以及各种高科技方法,甚至是人工智能,都已经在肝脏手术中发挥了重要作用,使得以往认为是禁区的肝脏手术可以实行。
手术切除是肝癌患者争取治愈的最主要方法,因此肝癌手术要保证满足两个基本原则:一是彻底性——要完整去除病灶,切缘无残留病灶(肿瘤);二是安全性——最大限度地保留正常肝组织,降低手术死亡率及手术并发症发生率,因此肝脏手术之前的准备工作和围手术期管理相当重要。
1)术前评估要做好:
首先是病人的体力状况要足以耐受外科手术的创伤,一般来讲平时可以正常活动;或者症状轻微,生活自在,能从事轻体力活动的病人;或者是有症状但能耐受,生活自理,虽不能从事任何体力活动,但白天卧床时间不超过50%的,这是必须要满足的最基本条件。
其次是肝脏储备功能要足够,这可不仅仅抽血查肝功能这么简单,是指肝脏维持人体正常功能及经受手术创伤的耐受能力,与肝脏受损或破坏的概念不同,肝脏储备功能评估是有潜在功能的肝细胞总和,也就是手术切除之后剩余的肝脏是否还够用。
具体的检查项目包括:实验室检查(血清生化、肝功能定量试验),肝脏血流动力学评估(门静脉压力、心肝血流比),影像学检查(测量肝体积、密度,功能肝体积),组织学检查(肝脂肪变、纤维化程度)。
Child-Turcotte-Pugh分级(CTP)系统是在年提出,年经过改良的一种预测手术风险的简便计算方法,是通过胆红素、白蛋白、凝血功能、腹水、肝性脑病等5项指标来计算分数,根据分数的高低来判断手术后发生肝衰竭和死亡的几率,历经几十年,仍在临床中应用。
吲哚菁绿清除试验(indocyaninegreen,ICG)则是近年来被外科医生所重视的一种检查手段,是比CTP更为精细化的指标,根据肝脏对一种染料(吲哚菁绿)的清除能力来判断机体能耐受多大范围的肝切除,尤其是合并肝硬化者。
肝纤维化程度测定(Fibroscan)是应用超声回声的原理来定量评价肝纤维化程度的方法,国外学者首先将FibroScan应用于丙肝,结果显示其硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性,在肝脏体积正常的情况下,纤维化程度越高,有效肝细胞功能越少,肝脏储备功能就越低,这项检查也逐渐在外科手术前得以应用。
2)到底哪种分期的肝癌可以通过外科手术根治性切除?
根据中国肝癌分期,从最早的Ia期(单个肿瘤,直径≤5cm)到IIIa期(合并血管侵犯的较大肿瘤或多发肝癌),如果肝脏储备功能良好,都是可以采取外科手术的。临床证据表明,Ia期、Ib期和IIa期肝癌的手术效果最好,所以对于这部分发现较早的肝癌患者,应首选手术切除。
如果肿瘤在发现的时候已经处于IIb期和IIIa期,则需要更为谨慎的术前评估,这部分肝癌患者,手术切除依然有可能获得比其他治疗方式更好的效果,在满足手术安全性的条件下,应争取手术治疗,同时应加强术后综合治疗措施,由于复发风险较高,还要通过定期检查以早期发现复发和转移的病灶。
如果在发现的时候肿瘤数目已经>3枚,即使通过手术完全切除,但在多数情况下手术的疗效也并不明显优于介入(TACE)等非手术治疗,因此要慎重采取手术治疗。对于已经合并肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者,可在全肝血流阻断的条件下来完成手术,对于合并右心房癌栓者,还可开胸切开右心房取出癌栓,同时切除肝肿瘤,但总体来讲,合并腔静脉或右心房癌栓时手术风险较大,应慎重选择,并不是手术治疗很好的适应症。
此外,对于较小的病灶,局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择,特别是当2-3个癌灶位于肝脏不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌,局部消融可以达到接近手术切除的疗效,并获得微创下根治性效果,但局部复发风险要高于外科手术。
五、肝脏手术后应该如何康复和定期复查?
肝脏手术后常出现一些不适症状,包括消化道症状(食欲不振,腹胀,易饱感),体重下降(营养不良),伤口疼痛等,病人及家属也十分关心如何进行营养补充和适当的体力锻炼,以及如何随访和预防原发疾病复发等问题。
1)肝癌术后随访:
肝癌手术后的复发率较高,即使是早期肝癌手术后的复发风险也在50%以上,如果能更早地发现复发则有再次手术或消融的可能,这就需要通过手术后的密切定期随访才可能早期发现复发或转移病灶,这和初次诊断肝癌的道理是一样的,千万不要等到出现不适症状时才来就诊。
肝癌手术后随访时间间隔——术后6个月内,每月复查1次;术后6个月到第1年,每2个月复查1次;术后第1年到第2年,每3个月复查1次;术后第2年之后,每6个月复查1次;以后持续保持这种复查的规律。
检查内容:肝肾功能、血象、乙肝病毒定量(HBVDNA)、甲胎蛋白(AFP)、腹部B超(每3个月做一次)、腹部增强CT或核磁(每半年做1次),必要时可行胸部CT、全身PET-CT扫描等。
2)术后辅助治疗:
经肝动脉插管介入化疗栓塞(TACE)是高复发风险肝癌的重要辅助治疗手段,可用于肝癌术后预防复发或用于复发病灶的治疗,此外还可与消融等治疗联合应用,延缓中晚期肝癌的进展,但不建议用于早期可切除肝癌的初始治疗。
抗病毒治疗对于合并乙型肝炎病毒感染者必不可少,积极抗病毒治疗除了能够延缓肝纤维化发展、保护肝功能之外,还能够降低肝癌术后的复发率,抗病毒的治疗目标是将乙肝病毒的复制抑制至最低水平。
3)手术后的饮食注意事项:
原则上讲,无论正常人还是肝癌手术后的患者,都应注意饮食结构的合理搭配和平衡!
首先,需要提供足够的营养,包括主食、脂肪、蛋白质、维生素、微量元素等;其次要尽量多吃新鲜食物,特别是绿叶蔬菜、水果、肉类等;此外,忌吃加工类(熏、腌、酱、烤、炸)和刺激性(辛辣、酸、过咸、过热、产气过多)食物,严格戒烟戒酒。
手术后消化不良怎么办?术后早期容易出现食欲不振、易腹胀、易饱等,多数情况是由于消化功能未恢复,需要循序渐进来进食,但也需要警惕肠梗阻等手术后并发症的出现,如果症状持续存在则建议及时就医。
手术后早期饮食注意一定要少食多餐,戒烟、酒、咖啡、浓茶、碳酸性饮品、酸辣等,细嚼慢咽,忌饱食、硬食,宜清淡且好消化,每日脂肪摄入量要限制,不能一次吃太多动物脂肪,忌过冷食物,餐后不宜过量运动。
适度体育锻炼可帮助恢复体力和改善症状,步行是最佳方法,在进行其他更剧烈运动之前请咨询医生,在锻炼时不要过度,有规律的生活,保证充足休息和睡眠;手术后前6周,不适合提超过5公斤的重物,术后1个月可以开车,但服用止痛药物后不建议开车;体力允许的情况下可进行中等量有氧运动,如:走路、上下楼梯、慢跑、跳舞、蹬自行车、太极拳等。
六、晚期肝癌还有办法救治吗?
以往对于多发肝癌、合并血管侵犯、以及合并肝外转移的病人,基本就宣判“无药可治”了,但是近年来对于这种晚期肝癌有了新的治疗方法,其中靶向药物和免疫治疗无疑给这些病人带了“新生”的希望。
1)靶向治疗:
从广义上来说,靶向治疗是针对参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段,虽然恶性肿瘤十分“恶毒”,但肿瘤细胞的生存也是有一定规律可循,肿瘤细胞为了生存也要不断地更新、分化、自我凋亡、浸润,由此还可发生淋巴转移和全身转移等。
目前临床上可用于晚期肝癌治疗的靶向药物包括:索拉菲尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等,其作用机制包括抑制血管生成相关通路,如VEGFR1-3,同时也包括抑制其他与肿瘤血管生成、肿瘤细胞生长相关的受体酪氨酸激酶(RTKs),如FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET等,从而起到抑制肿瘤的作用。当然靶向药物会出现不良反应,如高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻、乏力等,但经过对症治疗,大多数患者的不良反应可得到控制。
2)肿瘤免疫治疗:
是利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤,清除肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的,并保持持续免疫记忆的一种疗法,肿瘤免疫治疗在近几年持续获得重要进展,被认为是继手术、化疗、放疗之外的第四大支柱性疗法。
肿瘤之所以那么难治,源自于肿瘤细胞很“狡猾”,通过伪装自己或干扰人体的免疫监督机制,从而得以生存下来,其中CTLA4通路和PD1/PD-L1通路是目前发现的两条重要通路,也是最为热门的治疗靶点。前者在树突状细胞(DC细胞)激活免疫细胞(T细胞)之后,T细胞中的CTLA4从细胞浆中转移到细胞表面与DC细胞的配体结合,从而抑制T细胞活化;后者通过DC细胞激活后的T细胞迁移至肿瘤细胞表面后,肿瘤细胞可以通过表达程序性死亡配体(PD-L1或PL-L2)来结合T细胞表面的PD1受体,并抑制T细胞活性,达到肿瘤免疫逃逸的作用。
如果针对上述路径进行干预,就是肿瘤免疫治疗,目前已经有不少晚期肝癌通过这种方式得以控制,甚至可以长期生存,这真的是现代医学的“奇迹”,不过这些治疗方法过于专业,需要在医生指导下监测使用。
结语
肝癌确实难治,不过也并不是无法治疗,对于高危人群早期发现并采取根治性治疗,有接近一半的早期肝癌可以获得治愈,对于那些不能达到根治的肝癌,也可通过恰当的综合治疗方式,有效地延长肝癌患者的生命,实现“带瘤生存”,让患者活得更有品质、更有尊严,这才是医患共同努力的目标。
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