肝癌切除术后复发率较高，且术后早期复发和伴门静脉癌栓（PVTT）均是肝癌患者预后不良的标志。遗憾的是，针对这类患者的治疗手段十分有限，患者的治疗需求无法得到满足。近两年来，随着免疫靶向药物研究治疗进展，肝癌领域药物治疗可谓是百花齐放、百家争鸣。其中最惹人注目的便是靶向和免疫治疗的结合，一项项针对晚期肝癌的联合治疗临床研究结果带给了人们极大的信心。本期将分享一例肝癌术后早期复发、经TACE治疗后肿瘤未得到有效控制的患者案例，其在接受免疫联合靶向治疗后，不仅获得了高效的肿瘤缓解，更获得了治疗的信心。
周仲国
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科副主任医师、副教授，硕士研究生导师
美国MDAndersonCancerCenter中山大学联合培养博士
美国Scripps研究所博士后、美国加州大学访问学者
广东省抗癌协会肝癌专业委员会委员
广东省肝脏病学会综合治疗专业委员会委员
广东省保健协会肿瘤防治与康复专业委员会委员
主持国家自然科学基金项目以及广东省科技厅项目
中山大学肿瘤防治中心临床医学科学家（）
中国临床肿瘤学大会“最具潜力青年肿瘤医师”（）
美国MDAndersonCancerCenterGlobalAcademicProgramsTravelAward（）
基本情况一般资料：男，42岁。
主诉：肝癌术后8个月，肿瘤复发行TACE治疗后20余天。
现病史：
年7月19日，患者因右腹部疼痛伴纳差行腹部彩超、CT等检查后，考虑原发性巨块型肝细胞癌伴瘤内出血可能，于外院行“剖腹探查+肝S4，5，6肝癌切除+胆囊切除术”治疗，术后病理“肝S4，5，6中分化肝细胞癌，肿瘤大小约13*10*10cm，局部可见可疑脉管内癌栓，未见明确侵犯神经，12组淋巴结未见癌转移（0/2），胆囊未见癌组织”。
年3月23日，患者于外院行腹部CT检查提示“肝癌复发，门静脉癌栓形成”，并接受TACE治疗。
既往史：
慢性乙型病毒性肝炎病史多年，未规律抗病毒治疗；余无特殊。
ECOGPS评分：0分。
辅助检查：
AFPng/mL（↑）
PIVKA-ⅡmAU/mL（↑）
上腹部CT（年4月15日）：肝癌综合治疗后，肝S4、S8、S5/6各见一肿块，呈介入后改变，无碘油沉积区仍可见活性成份；门脉主干及其左右支癌栓，如图1所示。
诊断：肝癌综合治疗后慢性乙型病毒性肝炎合并肝硬化
图1：年4月15日肝癌切除术+术后复发TACE后上腹部CT
治疗经过01治疗方案：免疫联合靶向治疗经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年4月20日起直至年9月14日，患者共完成8疗程“替雷利珠单抗mgivQ3W联合仑伐替尼8mgpoQD”治疗。
02治疗效果评估（1）治疗4疗程后：
影像学评价：年6月23日上腹部CT，见肝S8、S4、S5/6结节较前缩小，呈介入后改变，病灶仍有肿瘤活性可能，如图2所示。
AFP：.6ng/mL（↑）
PIVKA-Ⅱ：16mAU/mL（正常）
疗效评价：PR。
图2：年6月23日上腹部CT结果
（2）治疗8疗程后：
影像学评价：年9月14日上腹部MRI，见肝S8、S6、S4/8异常信号灶，未见明显肿瘤活性，如图3所示。
AFP：3.53ng/mL（正常）
PIVKA-Ⅱ：14mAU/mL（正常）
疗效评价：PR。
图3：年9月14日上腹部MR
病例总结本例患者以“肝癌术后8个月，肿瘤复发行TACE治疗后20余天”来诊，结合既往病史及辅助检查结果，明确诊断为肝癌综合治疗后、慢性乙型病毒性肝炎合并肝硬化。患者TACE治疗后复查AFP及PIVKA-Ⅱ仍处于较高水平，腹部CT提示门脉主干及其左右支癌栓，考虑肿瘤生长仍未有效控制。经患者充分知情同意后予以替雷利珠单抗联合靶向药物治疗。
患者经替雷利珠单抗联合靶向治疗4个疗程后，AFP从ng/mL显著下降至.6ng/mL，PIVKA-Ⅱ由mAU/mL降至16mAU/mL（正常水平），腹部影像学检查见肝内结节较前缩小（各结节变化见图4所示）；联合治疗8个疗程后，AFP及PIVKA-Ⅱ依然维持在正常水平（变化见图5所示），腹部影像学检查肝内未见明显肿瘤活性。患者治疗过程中的整体耐受性良好，现继续当前方案治疗，并定期随诊，治疗经过如图6所示。
（图4-1：肝S4肿块变化）
（图4-2：肝S8肿块变化）
（图4-3：肝5/6肿块变化）
图4：左右两侧分别为年4月15日及年6月23日腹部CT结果。其中，图4-1见肝S4肿块由长径mm缩小至75×64mm，图4-2示S8肿块由长径78mm缩小至62mm×57mm，图4-3示肝5/6肿块由长径43mm缩小至30mm×17mm。
图5：治疗过程中AFP及PIVKA-Ⅱ变化情况
图6：患者疾病进展及治疗经过
专家点评陈敏山教授
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任
中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员
广东省医学会肝癌分会前任主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员
专注于肝癌临床多学科治疗研究，有着数千例肝癌切除术、肝癌射频消融术和肝癌介入治疗（TACE）的临床经验。以肝癌多学科治疗和射频消融治疗研究为学术发展方向。
～年中国名医百强榜、年首届“中山大学名医”、年岭南名医、年首届“广东好医生”奖、年荣耀医生专科精英奖肝病奖项
肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌最常见的类型，约占90％以上。由于大多数HCC患者存在肝炎基础疾病，肿瘤进展快，局部治疗后易复发，预后极差，平均生存期短[1]。有文献报道，肝癌切除术后2年内的复发率高达70%[2]，5年无病生存率仅为37%[3]。同时，术后复发时间越早，患者预后越差，生存期越短，患者生存质量受影响越严重[4-5]。
本例患者在肝癌切除术后8个月即出现肿瘤复发，并伴有覆盖门脉主干及其左右支的癌栓，属门静脉癌栓（PVTT）Ⅲ型，已丧失手术切除的机会，故予患者行肝动脉栓塞化疗（TACE）治疗。虽然TACE可延长晚期HCC患者的生存时间（OS）[6-7]，但经TACE治疗后的患者复发率仍较高，6个月内的复发率高达29%[8]。
该患者TACE治疗后复查AFP及PIVKA-Ⅱ均处于较高水平，结合腹部影像学检查提示肿瘤仍未得到有效控制。根据我国年版《原发性肝癌诊疗规范》[9]和年版《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识》[10]等诊疗指南，肝癌合并PVTT的治疗原则是在首次治疗时尽量选择能最大可能去除或控制肝癌原发病灶及PVTT的方法，建议通过综合治疗手段，延长患者生存期同时使生活质量得到改善。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在肝癌治疗领域中取得了快速的进展，掀起了肿瘤治疗领域的一场革命，从单药治疗到联合治疗，从一线治疗到二线治疗，ICI不断刷新我们的认知，为肿瘤患者带来福音，并获得了包括NCCN及CSCO在内的国内外多部HCC指南的一致推荐。在肝癌免疫治疗研究领域，CheckMate和KEYNOTE研究奠定了免疫治疗在肝癌二线治疗中的地位[11]。
免疫与靶向治疗的联合，不仅可促进血管正常化，同时可增强抗肿瘤免疫应答，充分发挥1+1＞2的作用。基础研究[1]也已证实，同时阻断PD-1和VEGFR-2，具有诱导协同抗肿瘤的作用。IMbrave研究和KEYNOTE-研究则证明了免疫联合靶向治疗方案在晚期肝癌系统治疗中的作用，可进一步提升客观缓解率（ORR）至30%~50%[12-13]。
回顾该患者在TACE治疗肿瘤未完全控制的状态下，接受了替雷利珠单抗联合靶向治疗，在治疗4个疗程后，AFP大幅下降，病灶明显缩小，在8个疗程后，肝内未见肿瘤活性。替雷利珠单抗联合靶向治疗方案在肝癌局部治疗后有效控制了肿瘤的发展，为患者重燃了治疗希望。
此病例中应用的替雷利珠单抗，是百济神州自主研发的抗肿瘤新药，其结构较同类药物有独特之处：（1）替雷利珠单抗的Fab段与PD-1/PD-L1的结合面重叠更高，抗肿瘤效应更强，相比同类药显著减缓约倍和50倍[14]；（2）替雷利珠单抗的Fc段经过改造，去除了与FcγRI结合的能力，不但消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP效应），还可在肿瘤中巨噬细胞数量较多的情况下发挥更优的T细胞激活效应。替雷利珠单抗的结构优势使其在巨噬细胞含量丰富的肝脏中或能发挥更好的肿瘤细胞清除作用。
现阶段，已有多项关于替雷利珠单抗治疗晚期肝癌一线或二线的国际多中心临床研究。在一项全球多中心的Ⅰa/Ⅰb期研究（RATIONALE研究）中，入组了50例经治晚期HCC患者并接受替雷利珠单抗单药治疗，该研究的ORR达到12%，疾病控制率（DCR）为50%，其中二线治疗患者的ORR高达18.8%，缓解持续时间（DoR）达15.7个月。在另一项针对中国经治晚期HCC患者的Ⅰ/Ⅱ期研究（RATIONALE研究）中，18例患者的ORR达17%，DCR达56%，在同类药物中具有明显的优势[15-20]。同样值得