丙型肝炎是一项感染性疾病，被丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝脏可发展为肝硬化甚至肝癌，给患者带来巨大的危害。自DAA药物出现以来，丙肝逐渐成为一项可治愈的疾病。DAA药物根据作用靶点和机制不同主要分为三类：NS3/4A蛋白酶抑制剂（PI）、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂，组合成为不同的复方丙肝药物。
使用DAA治疗丙型肝炎之前，需对患者进行全面的评估。在各种评估当中，肝纤维化评估就是十分重要的一环，其准确性直接决定治疗方案的选择和疗程。各大指南均明确指出，肝功能严重受损（ChildPughB/C级）的患者和无法密切随访的轻度肝损伤患者不应接受含PI方案进行治疗1-3。此次FDA新发的安全性警告就暴露了一些相关的问题。
FDA新发安全性警告
美国FDA在药品安全信息的收集、使用和维护方面扮演了关键角色，其权威性和专业性得到世界公认。FDA于年8月28日发布药物安全警告4：含蛋白酶抑制剂的丙肝药物可导致罕见的严重肝损伤。在FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库和截至年1月8日的医学文献中，FDA确定63例与使用含PI药物相关的肝功能失代偿、其中包括肝功能衰竭和死亡的患者。对63例患者的基线肝功能状态进行分析，13例为无肝硬化，18例为代偿性肝硬化，21例为失代偿性肝硬化，11例肝功能状态未知；其中31例在基线被报告为无肝硬化和代偿性肝硬化患者中有一半以上被错误分类，并有晚期肝病或先前存在危险因素的证据，如基线存在血小板减少，门脉高压和酗酒，或在接受治疗之前存在其他影响肝脏的严重疾病，可能已经表明或直接导致肝功能失代偿或肝功能衰竭。63例患者分别接受含PI的药物进行治疗后发生肝功能恶化或肝功能衰竭，其中8例患者死亡。
图1.FDA新发安全性警告
63例患者接受的治疗方案分别为格卡瑞韦/哌仑他韦（n=46）、艾尔巴韦/格拉瑞韦（n=14）、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦（n=3）。从FDA的警告中我们可以看出，含PI的方案应严格禁用于失代偿性肝硬化或者存在失代偿史的患者(ChildB/C级)；无肝硬化及代偿性肝硬化患者虽然是含PI方案的适应证，但该方案也有发生肝功能失代偿的风险，并且无创肝硬化评估手段存在着一定的局限性，使得该部分患者存在错误分类和漏诊的可能。因此临床使用PI时也应小心谨慎同时加以密切监测。
图2.错误分类或漏诊可能带来严重的后果
肝纤维化评估尚存局限性
目前临床常用的肝纤维化评估方法主要包括三大类，分别为：肝活组织检查、影像学检查和静脉血检验5。肝活检可对肝组织进行直接取样，评估病理学病变的程度及模式，无疑是纤维化评估的金标准。然而在过去的十几年间，肝活检的临床应用发生了深刻的变革。由于肝活检存在诸多弊端，如费用高、有并发症风险等，不少患者拒绝肝活检6。在年的WHO指南和EASL指南均不推荐在治疗前对患者进行有创检测1-2。
图3.目前临床常用的肝纤维化评估方法
无创肝纤维化评估是用于替代肝活检的检测方法，其中较为具有代表性的是瞬时弹性成像技术，即临床常用的Fibroscan。Fibroscan通过检测肝脏硬度值来判断肝纤维化状态，中国瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识7推荐慢性丙型肝炎患者肝脏硬度值14.6kPa考虑肝硬化，LSM10.0kPa可排除肝硬化。然而Fibroscan同样也存在一定的局限性，因其检测肝脏硬度，并不能直接反映肝组织结构变化，使得敏感性和特异性均存在一定的不足。除此之外，操作者操作经验、受检者的年龄、体质指数、是否合并2型糖尿病等多种因素可导致检测不可靠或失败。
天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）和肝纤维化-4指数（FIB-4）同样是肝纤维化评估方法。采用天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血小板（PLT）这些静脉血检测指标，通过一系列计算来对肝纤维化进行评估。然而静脉血检验的肝功能相关因子并不是肝纤维化的直接指标，除此之外，全身状况对静脉血检验影响很大，特别是合并心脏或者肾脏功能不全的患者5。
图4.肝硬化检测临界值和准确性
不含PI，解决困扰
从FDA的报道中可以看出，含PI的方案可能带来巨大的安全性问题。在无肝硬化或代偿性肝硬化的患者中使用含PI的方案时，除了要警惕错误分类的可能，也要提防对于危险因素的漏诊4。因此不含PI的方案——索磷布韦/维帕他韦（丙通沙?）便具有很大的优势。其在无肝硬化、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化患者中均可使用，安全性良好；而且固定12周疗程，无需根据患者不同的肝纤维化及肝硬化程度进行调整8。这在一定程度上简化了治疗开始前的肝功能评估过程，同时可以避免评估不准确给治疗方案选择带来的困扰。图5.不同治疗方案的适用人群及疗程
总结
此次FDA新发的安全性警告再次敲响了警钟，提醒临床治疗时，心中对含PI的治疗方案需有一根弦，时刻警惕肝脏不良事件的发生。对于治疗前存在肝功能不全的患者，以及不具备肝纤维化评估条件或无法密切随访的患者，应尽量避免选择含PI的方案进行治疗，从源头上降低肝脏相关事件发生的可能。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.EASL.EASLRe