低病毒血症（low-levelviremia，LLV）定义为HBVDNA持续或间歇大于检测下限但小于2,IU/mL。近期发表的一些数据显示，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎患者（CHB）患者处于LLV。
随着核酸检测技术的改进，临床上普遍使用的高灵敏度HBVDNA检测，其检测下限可达到20IU/mL[1]，有助于早期发现处于LLV的患者。
LLV不仅与病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝细胞癌（HCC）等临床危害有关，还会进一步加重特殊人群（肝硬化、HCC患者）的病程。本文我们将一起对HBV相关肝硬化、HCC的患者出现低病毒血症后的临床危害进行讨论。
我国肝硬化患者中，由乙型肝炎病毒（HBV）所致者占77%。代偿期肝硬化患者进展为失代偿期的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化患者5年生存率仅14%～35%[2]。
CLCS研究显示，中国原发性肝癌的病因占比最大的依然是HBV感染，占92.05%[3]。
因此，对于HBV相关肝硬化、HCC患者而言，如何有效地进行抗病毒治疗，减缓疾病进展，提高生活质量变得尤为迫切。
研究显示，接受一线抗病毒治疗（如恩替卡韦，ETV）治疗后，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎患者（CHB）患者出现LLV。那么对于伴肝硬化和/或HCC患者而言，LLV又会有哪些影响呢？
PART-1
接下来，我们就从HBV相关肝硬化说起，探讨一下LLV对于特殊人群的影响。
肝硬化患者出现LLV与HCC风险增加有关
年发表在Hepatology上的一项研究[4]，探讨了LLV（HBVDNA在12-1,IU/mL之间）对HBV感染相关的代偿期肝硬化患者临床进展的影响。研究发现，合并LLV的代偿期肝硬化患者的HCC风险并不低。
这是一项韩国的回顾性队列研究，研究共纳入例初治、合并LLV的HBV相关代偿期肝硬化患者。
分析发现，在中位随访5.6年里，共有37例发展为HCC。基线HBVDNA不可测的代偿期肝硬化患者5年HCC累积发生率为2.2%，而基线LLV的代偿期肝硬化患者的5年HCC累积发生率显著更高，达到10.0%（P=0.）。更进一步发现，不仅是基线合并LLV的患者HCC发生率高，在随访期间持续低病毒血症的患者，5年HCC累积发生率也达到8.8%。
作者认为，代偿期肝硬化患者只要病毒可测，即使病毒水平低，其发生HCC的风险并不低，都应考虑启动抗病毒治疗。
第一组：LLV（HBVDNA可测,12-1,IU/mL）且ALT升高
第二组：LLV(HBVDNA可测,12-1,IU/mL）且ALT正常
第三组：HBVDNA不可测
同样发表在Hepatology的另一项韩国研究[5]也显示，在抗病毒治疗期间，肝硬化患者出现LLV与HCC风险增加有关。
研究纳入了例接ETV初治的CHB患者，根据治疗期间患者病毒学应答状况探讨与HCC进展相关的影响因素。
分析发现，在中位随访4.5年里，有85例患者发展为HCC。LLV患者与持续病毒学应答(MVR,HBVDNA12IU/mL)患者发生HCC的风险比为1.98(95%CI:1.28-3.06;P=0.)。
针对其中例肝硬化患者的分析显示：与MVR患者相比，LLV患者发生HCC的风险更高（5年进展HCC发生率为10.3%vs.23.4%，P=0.），有近1/4的LLV肝硬化患者在5年内发生HCC。LLV患者与MVR患者发生HCC的风险比为2.2（95%CI:1.34-3.60;P=0.）。
这项研究表明，ETV治疗期间出现LLV与更高的HCC风险有关，合并肝硬化的LLV患者HCC风险增加更为明显。提示我们切不可忽视一线抗病毒治疗（如ETV）期间的LLV。
对于HBV相关的HCC患者而言，HBVDNA高水平是降低HBV相关HCC患者生存时间，导致HCC患者术后复发风险增加的危险因素[6-8]。以往的研究表明，高病毒载量患者HCC术后复发风险高[9]，但现在有证据[10]显示，即便是LLV患者HCC术后依然有复发风险，提示HBV相关HCC患者应注意LLV。
PART-2
那么除此之外，LLV还会对HBV相关HCC患者产生哪些影响呢？
HCC患者出现LLV与总生存率降低有关
年，韩国的研究人员在Hepatology上发表了一项研究，探讨了HBV相关HCC患者出现LLV（HBVDNA在9-2,IU/mL之间）对临床病程的影响[11]。
研究纳入了例在HCC诊断时就伴有LLV的HBV相关HCC患者，根据这些基线LLV患者在随访期间HBVDNA水平的变化，分成三组：持续病毒学应答（MVR,HBVDNA9IU/mL）组（例）、LLV组（例）以及反跳（HBVDNA至少一次大于2,IU/mL）组（例），并比较了这三组患者的总生存率。
分析发现，在平均随访4.1±2.1年间，所有LLV的HCC患者中有例死亡，整个队列5年的总生存率为68.1%。根据这些基线LLV的HCC患者在随访期间的HBVDNA水平来看，MVR组、LLV组和反跳组5年总生存率分别为74.3%、67.3%和61.7%。
分析显示，LLV的HCC患者在随访期间发生反跳，更差的总体生存率相关。随访期间发生反跳的LLV患者生存率差于随访期间获得病毒学应答的患者(HR1.71，95%CI:1.15-2.55;P=0.)。同样的，与随访期间获得病毒学应答的患者相比，随访期间持续LLV的患者生存率仍更差(HR1.71，95%CI:0.95-2.04;P=0.)。
此次研究描述了HBV相关HCC患者出现LLV后的临床病程，在随访过程中，尽管有一部分患者自发产生了持续病毒学应答，但更多的患者仍处于低病毒血症甚至出现反跳现象。HBVDNA反跳与更低的总生存率有关，且与出现持续病毒学应答的患者相比，出现低病毒血症的患者总生存率也会更低。提示我们合并LLV的HCC患者应尽早启动抗病毒治疗，抑制病毒复制，阻止持续的LLV和反跳的发生。
总之，LLV的出现不仅与病毒学突破、耐药、肝纤维化、HCC等临床危害有关，还会对特殊群体（肝硬化和HCC患者）产生严重的临床危害，应该引起重视。
参考文献
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[1]HuangYJ,YangSS,YehHZ,etal.Associationofvirologicalbreakthroughandclinicalout