来源：临床肝胆病杂志
随着针对病因治疗手段的可及性改善和广泛应用，肝纤维化/肝硬化已被证实为双向可逆转的动态过程。肝活组织检查是肝纤维化/肝硬化诊断的“金标准”，但其创伤性本质限制了对肝纤维化逆转监测的应用，从而突显了非创伤性评估手段的必要性。影像学方法评估肝纤维化临床价值已经获得较广泛验证，但评估肝纤维化逆转应用价值仍待评价。本文系统阐述影像学方法在非创伤性肝纤维化分期诊断及肝纤维化逆转评估中的应用价值。
1非创伤性评估肝纤维化、肝硬化的影像学方法
1.1超声波检查
传统的肝硬化超声波表现包括：（1）肝脏回声高度增强；（2）肝实质回声粗糙而不均匀、或非肿瘤性局灶性改变；（3）肝表面呈结节状；（4）肝内血管不清晰。用于诊断肝纤维化的超声波指标包括肝实质回声、肝形态与大小、脾脏大小、肝血管表现或直径、肝表面及门静脉、肝静脉、脾静脉血流速度。不同研究之间比较时，肝脏回声诊断一致性好但诊断性能差，肝静脉波形变异性高，肝实质、门静脉最大流速及脾脏大小有一定变异性，尾叶/右叶比值诊断一致性好、诊断性能尚可。肝表面诊断一致性好且诊断性能中等，诊断肝硬化特异性在90%左右,但灵敏度较低。超声波评分可将筛选代偿期肝硬化的灵敏度提高到85.4%~95.6%，较高评分诊断肝硬化的特异度可达98.5%。
1.2超声弹性成像
超声弹性成像技术根据所采用物理模态不同而分为应用外部力学推力的瞬时弹性成像(TE)技术、应用内部声学推力的声学辐射力脉冲(ARFI)技术及应用帧与帧之间应力差的应变弹性成像技术。ARFI技术包括点剪切波弹性成像(p-SWE)及二维剪切波弹性成像(2D-SWE)，不同模态、系统及设备检测结果存在差异，因而肝纤维化分期诊断界值可能因模态、系统及设备差异而不同。
弹性成像技术通过肝脏硬度测量值(LSM)评估肝纤维化程度。应用最早、最广泛的TE技术FibroScan诊断肝纤维化、肝硬化的效能已在许多研究中得到验证，并在美国、欧洲、亚洲等许多国家和地区广泛应用，其优势在于非创伤性、操作便捷、重复性良好，对不同病因慢性肝病的进展性肝纤维化、肝硬化诊断性能优越，显著肝纤维化诊断性能中等，但受ALT、胆红素升高的显著肝脏炎症活动、胆汁淤积等因素影响，需根据不同ALT水平及病因确定不同的临界值，以提高TE诊断肝纤维化、肝硬化的准确性。ARFI技术检测传统超声检查确定的意向区域弹性特征，其优势在于该技术可集成在传统超声系统中，容易获得实现，并可自由选定意向区域进行检测，对显著肝纤维化、肝硬化的诊断性能较好，但p-SWE检测结果范围(0.5~4.4m/s)较窄，可能限制其临床实践应用。p-SWE诊断显著肝纤维化、重度肝纤维化及肝硬化的诊断界值分别为1.34、1.55及1.80m/s，诊断显著肝纤维化及肝硬化预测值与TE相似。来自中国的大样本调查显示2D-SWE的正常范围为（5.10±1.02）kPa，与TE、p-SWE相比，2D-SWE诊断显著肝纤维化及重度肝纤维化准确性更高，但建议界值临床应用一致性仍待确认。
早期多数研究提出单一界值诊断肝纤维化，理论上仅在受试者操作特征曲线下面积(AUC)接近1.0时方可保证高度准确性，这在诊断试验中是无法达到的，因而单一诊断界值不可避免导致不同肝纤维化分期存在相当程度重叠而降低诊断准确性。为保证诊断准确性，建议双诊断界值用于排除诊断及确定诊断。
1.3磁共振弹性成像MRE)
MRE的基本原理是将机械性剪切波传播进入肝脏，应用改良相位对比磁共振成像序列将传播的剪切波显示为图像，从而获得肝脏剪切波信息，正常LSM在1.54~2.87kPa。LSM与肝纤维化相关系数0.78，且与年龄、性别、肥胖及肝脏炎症无相关性。MRE诊断显著肝纤维化、进展性肝纤维化及肝硬化的总结性AUC分别为0.88、0.93及0.92，诊断界值分别为3.66(阴性似然比0.26、阳性似然比4.16)、4.11(阴性似然比0.18、阳性似然比5.67)及4.71kPa(阴性似然比0.11、阳性似然比4.79)。然而，纳入分析研究均为样本量例以内小样本研究，且不少患者肝活组织检查与MRE检查间隔时间达d以上，因而MRE诊断肝纤维化良好性能仍待较大样本、肝活组织检查与MRE时间高度一致的研究确认。
2肝纤维化和肝硬化逆转的相关影像学证据
19世纪70年代末，多项系列肝活组织检查研究显示硬化性肝脏中纤维化可随着时间而减轻，文献表明接受治疗的多种肝病可发生部分肝纤维化逆转。年，Wanless等报告在系列肝活组织检查中均可发现纤维化逆转的组织学参数，大多数肝脏观察到明显参数变化，少数肝脏还观察到纤维化逆转的持续性。作者认为这些观察结果足以清楚理解肝实质纤维化区域如何逆转为正常外观，并认为不完全纤维间隔肝硬化就是肝硬化逆转的产物。此后，随着抗病毒药物的可及性改善，更多的临床研究证实了肝纤维化、肝硬化的可逆转性。然而，临床中为评估肝纤维化、肝硬化逆转而反复行肝穿刺活组织检查的可行性因其有创性并发症而明显受到限制，研究者们转而求助于非创伤性手段评估，尤其是已广泛应用于评估未干预慢性肝病肝纤维化分期的影像学方法。实际上，在已有病因治疗可及性的多种慢性肝病研究中，诸多研究数据展示了影像学参数潜在应用前景，主要集中于超声弹性成像技术。
早期观察到慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治疗过程中，TE检测到LSM降低的研究来自日本。研究者发现20例CHB患者在接受恩替卡韦治疗12个月后，LSM从中位数11.2kPa(95%可信区间：7.0~15.2)下降到7.8kPa(95%可信区间：5.1~11.9)，但该研究并未进行基线与终点肝活组织检查对比。此后接受核苷(酸)类药物抗病毒治疗并接受两次肝活组织检查、动态评估LSM变化的CHB患者研究主要来自中国。来自香港的小样本(n=71)CHB患者研究表明，在接受抗病毒治疗并行基线与治疗48周两次肝活组织检查的患者中，39%的LSM降低＞30%的患者发生肝纤维化逆转，但无肝纤维化逆转甚至肝纤维化进展患者比例高达61%。一项以恩替卡韦为基础的抗病毒治疗CHB队列(n=)研究中，患者接受基线及治疗78周时肝活组织检查，基线同一肝纤维化分期患者肝组织炎症活性指数(HAI)较高者伴随较高LSM水平，肝纤维化逆转与稳定患者的LSM变化相似，独立预测肝纤维化逆转的唯一因素为基线高肝纤维化Ishak评分。在另一项长达周抗HBV治疗(n=)研究显示，基线肝纤维化Ishak评分及治疗52周LSM降低比例均为预测肝纤维化逆转的独立预测因子，但研究者未能提出可供临床应用的判断界值；然而研究者发现，应用香港Chen等正常ALT肝纤维化分期标准似乎可以判断抗病毒治疗周肝纤维化分期：8例基线肝硬化患者LSM低于9.0kPa，肝活组织检查均证实为非肝硬化；5例基线进展性肝纤维化患者LSM低于6.0kPa，肝活组织检查均证实为非进展性肝纤维化。然而，正如作者指出，纳入研究者中包含肝组织长度10~15mm者，不能忽视因肝组织长度不足而可能导致的肝纤维化低估、进展性肝纤维化及肝硬化漏诊问题；对于病毒持续抑制的CHB患者来说，某一分期肝纤维化界值可能需要进一步调低。此外，近期研究发现，当肝纤维化逆转定义为Ishak评分减少≥1或符合“北京标准”时，由基线肝纤维化分期、LSM、血小板计数、Alb、FIB-4及治疗6个月时LSM、血小板计数、Alb变化比例组成的预测模型受试者工作特征曲线显示，部分受试者预测特异度接近%，可确定肝纤维化逆转，但该预测效能未能在验证组得到确认。
LSM动态变化预测慢性丙型肝炎（CHC）患者肝纤维化逆转研究来自一项西班牙多中心研究。肝移植后CHC复发患者接受基于干扰素或直接抗病毒药抗病毒治疗，其中84例患者接受治疗前、持续病毒学应答后一年两次肝活组织检查及LSM测定，结果显示基线肝静脉压力梯度、LSM及肝功能失代偿是纤维化逆转的预测因子：LSM降低率中位数较高［47%(30%~61%)vs30%(18%~47%)］，但预测纤维化逆转的AUC仅为0.(0.~0.)；获得纤维化逆转的肝硬化患者基线LSM较低［17.1(13.0~21.6)kPavs26.6(25.3~35.6)kPa，P=0.］。尽管如此，预测CHC肝纤维化逆转的LSM降低值(比例)仍然难以确定。
尽管有小样本自身免疫性肝炎患者队列接受治疗前后肝活组织检查对比及LSM监测，但由于接受治疗后肝活组织检查时间并不一致，无法对LSM降低预测肝纤维化逆转表现作出评价，而原发性胆汁性胆管炎等其他少见肝病尚未发现治疗前后肝活组织检查并接受LSM监测研究。
基于有限研究证据，欧洲肝病学会和拉丁美洲肝病学会联合制订的“非创伤检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南”指出，TE可用于监测抗病毒治疗期间肝纤维化的改善情况，但预测肝纤维化的改善与组织学之间的相关性尚待明确，结果判读还需考虑到抗病毒治疗所致ALT复常而产生的影响。迄今，其他超声弹性技术及MRE涉及动态评估肝脏弹性并与肝活组织检查对照研究尚属罕见。
3肝纤维化、肝硬化逆转的影像学方法评估价值
慢性肝病涉及肝硬化逆转的非创伤评估需要理解两个重要的方法学问题。首先，肝硬化属于形态学定义，无法明确区分有潜在逆转可能但仍进展的纤维化发生和不可逆转的更严重进展期肝病。迄今，尽管CHC患者涉及持续病毒学应答是否获得硬终点获益方面仍然缺乏明确证据，但乙型肝炎肝硬化患者核苷类药物抗病毒治疗26周时LSM降低值已可预测2年时的临床结局，如肝脏相关性死亡、肝功能失代偿及肝细胞癌的发生，这些获益等同于减轻肝硬化分期；此外，作为门静脉高压常见表现的食管胃底静脉曲张(出血)及腹水常常提示肝硬化疾病进展，这些并发症发生率的减轻乃至消除无疑表明门静脉高压改善而间接反映肝硬化分期逆转。其次，在评估超声弹性技术时需谨记这些方法设计针对评估肝纤维化进展而非逆转。譬如获得持续病毒学应答的CHC患者仅在随访1.5~3年方检测到明显肝硬度降低；CHC治疗结束后半年内肝硬度检测似乎反映坏死性炎症程度减轻，而并不反映组织纤维化逆转。尽管发现LSM随CHB患者抗病毒治疗而呈现进行性降低现象，但目前仍难以提出某一降低界值对肝纤维化逆转做出判断，可能原因包括：首先，抗病毒治疗后LSM降低是基于纤维化逆转还是炎症消除？不管患者是否为基线进展性肝纤维化，基线HAI≥5的患者LSM降低值均明显增加，提示LSM降低主要源于肝脏炎症消除，而非肝纤维化逆转；当基线HAI＜5时，基线进展性肝纤维化与非进展性肝纤维化的LSM降低值无统计学差异，反之，当基线HAI≥5时，基线进展性肝纤维化患者LSM降低值更高。不同ALT水平、肝脏炎症等级及肝纤维化分期之间LSM无统计学差异的时间点分别为24、52及76周，提示完全消除肝脏炎症影响的时间节点在抗病毒治疗52周。来自韩国的研究纳入41例ALT低于2倍正常值上限的CHB患者，经过1~2年抗病毒治疗，ALT并无显著变化但LSM显著下降，研究者认为LSM的降低基于纤维化消退。其次，源于肝纤维化逆转而导致的LSM减少可能因降低幅度低而难以明确区分界值，尤其低水平肝纤维化逆转。治疗52周时不同肝纤维化Ishak评分之间及治疗52周与周之间LSM差异显著缩小，不足以提供可靠区分界值；而不同肝纤维化分期逆转界值也可能不同：在基线HAI≥5患者中，基线进展性肝纤维化患者获得的LSM降低值明显高于非进展性肝纤维化，理论上在更长疗程抗病毒治疗过程中较易获得肝纤维化逆转界值。33例行治疗前后肝活组织检查的持续病毒学应答肝硬化患者研究显示TE灵敏度(61%)太低而不足以应用于评估肝硬化逆转。未来研究需考虑结合多个影像学参数联合评估纤维化逆转。
引证本文：陈永鹏,梁携儿.肝纤维化和肝硬化逆转的影像学评价[J].临床肝胆病杂志,,35(4):-.
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肝硬化在服药的时候注意的事项有哪些
肝硬化在服药的时候注意的事项有哪些?肝硬化病人用水服药的时候，不要一吃完药就立即躺下休息，必须至少15分钟的站位或者坐位姿势，主要是为了让药片能顺利抵达胃内，不要黏附在食管壁上。因为肝硬化病人的食管静脉多有曲张，很容易黏附药片，造成食管炎，食管静脉破裂。
由于肝硬化病人常合并其他疾病，需要同时服用针对其他疾病的药物，这时候应在专业肝病医生的指导下谨慎处理，权衡利弊，选择适合自己的药物，还要注意用药剂量及时间的合理性。
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