过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)调节肝脏中的脂肪酸转运和分解代谢。然而，肠道PPARα在脂质稳态中的作用在很大程度上是未知的。年4月23日，美国国家卫生研究院FrankJ.Gonzalez，首都医科大学曲爱娟及同济大学刘维薇共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“IntestinalPeroxisomeProliferator-ActivatedReceptorα-FattyAcidBindingProtein1AxisModulatesNonalcoholicSteatohepatitis”的研究论文，该研究发现在肥胖人类和高脂饮食喂养的小鼠中，肠道PPARα被激活，FABP1上调。喂食HFD或HFCFD的小鼠肠道特异性Ppara或Fabp1破坏减少了与肥胖相关的代谢紊乱和NASH。通过荧光素酶报告基因分析和染色质免疫沉淀结合原代肠道类器官中的脂肪酸摄取分析表明，肠道PPARα靶向FABP1，FABP1介导了肠道PPARα在调节脂肪酸摄取中的作用。PPARα拮抗剂GW改善了肥胖和NASH，依赖于肠道PPARα或FABP1。双敲除(Ppara/Fabp1ΔIE)小鼠证明，在没有肠道FABP1的情况下，肠道Ppara破坏未能进一步减少肥胖和NASH。GW减少了人类PPARA驱动的肠道脂肪酸摄取，并改善了PPARA人源化但不是Ppara缺失小鼠的肥胖相关代谢功能障碍。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病。持续性NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），增加肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病的风险。迄今为止，还没有药物被批准用于治疗NASH。减肥手术是治疗病态肥胖的有效选择，可以长期解决NASH。然而，手术风险、局限性、营养和维生素缺乏以及其他不利的健康结果在很大程度上限制了它的应用。NASH治疗的药物治疗是必要的。
过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是一种核受体，可调节肝脂质稳态并影响NASH进展。PPARα激动剂如贝特类药物在临床上作为降脂药物广泛用于治疗血脂异常。然而，它们在人类NASH治疗中的用途尚未获得批准。值得注意的是，小鼠中的全局PPARα敲除显著增强了NASH，但可以防止胰岛素抵抗，这表明PPARα的多效性作用。了解肝外PPARα的组织特异性作用可能会指导PPARα调节剂的药物发现。
文章模式图（图源自Hepatology）
膳食脂肪以游离脂肪酸和由膳食甘油三酯(TG)产生的2-单酰基甘油形式被肠细胞吸收，而吸收的脂肪酸和单酰基甘油再酯化为TG并输出到血液中。众所周知，脂肪酸结合蛋白1(FABP1)可促进脂肪酸和其他疏水分子在肝脏中的转运，而肠道FABP1在调节膳食脂肪吸收和NASH中的作用仍然未知。
该研究发现在肥胖人类和高脂饮食喂养的小鼠中，肠道PPARα被激活，FABP1上调。喂食HFD或HFCFD的小鼠肠道特异性Ppara或Fabp1破坏减少了与肥胖相关的代谢紊乱和NASH。通过荧光素酶报告基因分析和染色质免疫沉淀结合原代肠道类器官中的脂肪酸摄取分析表明，肠道PPARα靶向FABP1，FABP1介导了肠道PPARα在调节脂肪酸摄取中的作用。
PPARα拮抗剂GW改善了肥胖和NASH，依赖于肠道PPARα或FABP1。双敲除(Ppara/Fabp1ΔIE)小鼠证明，在没有肠道FABP1的情况下，肠道Ppara破坏未能进一步减少肥胖和NASH。GW减少了人类PPARA驱动的肠道脂肪酸摄取，并改善了PPARA人源化但不是Ppara缺失小鼠的肥胖相关代谢功能障碍。
总之，该研究发现肠道PPARα信号通过调控FABP1调节膳食脂肪酸摄取来促进NASH进展，这为NASH治疗提供了一个引人注目的治疗靶点。
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