解读2020年诺贝尔生理学或医学奖 [复制链接]

昨天下午5点半，年诺贝尔生理学或医学奖颁给了哈维·詹姆斯·阿尔特（HarveyJ.Alter）、迈克尔·霍顿（MichaelHoughton）和查尔斯·赖斯（CharlesM.Rice）这三位伟大的科学家，奖励他们为抗击血源性丙型肝炎做出的决定性贡献。血源性肝炎是一个全球性的重大健康问题，是导致肝硬化和肝癌的最主要原因。

哈维·詹姆斯·阿尔特（HarveyJ.Alter），年出生于美国，是美国国立卫生研究院前感染性疾病部门负责人，致力于感染性疾病的研究，于年获得拉斯克临床医学研究奖。

迈克尔·霍顿（MichaelHoughton）

迈克尔·霍顿（MichaelHoughton），出生于英国。年，为美国一家生物药企工作的霍顿与同事发现了丙型肝炎病毒。主要合作者中包括两位华人学者：出生于新加坡的朱桂霖(Qui-LimChoo)和来自中国台湾的郭劲宏(GeorgeKuo)。霍顿于年获得拉斯克临床医学研究奖，但因同事未获提名而拒绝接受该奖项。

迈克尔·霍顿（MichaelHoughton）

查尔斯·赖斯（CharlesM.Rice），年出生于美国，洛克菲勒大学教授，开发丙肝病毒复制机理的研究系统，为丙肝治疗药物的研发奠定了基础。

查尔斯·赖斯（CharlesM.Rice）

阿尔特首先发现了一种新型病毒，霍顿首先鉴定出这种新型病毒，莱斯首先证明确实是这种新型病毒导致了丙肝。这条证据链如下图所示。

在三位科学家鉴定出丙型肝炎病毒之前，甲肝和乙肝病毒的发现是这一领域向前迈出的关键一步，但当时大多数血源性肝炎病例仍然无法解释。丙型肝炎病毒的发现揭开了其余慢性肝炎病例的病因，并使血液检测和研发新药成为可能。如今，这些药物已拯救了全球数百万人的生命，但今年的诺奖没有包括发现治疗丙肝药物的科学家。

肝脏炎症，或称肝炎，是全球第七大死亡原因。它主要由病毒感染引起，不过酗酒、环境毒素和自身免疫性疾病也是重要原因。在上世纪40年代，有两种很明显的主要传染性肝炎。第一种被称为甲型肝炎，通过污染的水或食物传播，通常对患者的长期影响不大。第二种类型是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒（今年的诺贝尔奖）引起的，通过血液和体液传播。它是一种更严重的威胁，因为可以导致慢性疾病，并发展为肝硬化和肝癌（见下图）。

这种形式的肝炎是隐性的，看似健康的个体可以在严重并发症出现前默默地感染很多年。血源性肝炎的发病率和死亡率很高，每年在全世界造成超过万人死亡。因此，它的威胁堪比艾滋病毒、结核病等其他重大传染病。年时，世卫组织已将病毒性肝炎列为全球公共卫生面临的重要威胁之一。

未知的传染源

感染性疾病干预成功的关键是确定病原体。上世纪60年代，巴鲁克·布隆伯格（BaruchBlumberg）确定了一种血源性肝炎是由一种后来被称为乙型肝炎病毒的病毒引起的，这一发现导致了诊断试验和有效疫苗的发展。布隆伯格也因这一发现于年获得诺贝尔生理学或医学奖。

当时，在美国国立卫生研究院（NIH）的阿尔特正在研究接受输血患者的肝炎发病率。尽管对新发现的乙肝病毒的血检减少了输血相关肝炎的病例数，但阿尔特和同事们发现，仍有大量病例存在。甲肝病毒感染的检测也在那段时期发展起来。因此也排除了甲肝病毒不是这些未知病因病例的原因。大量接受输血的人由于一种未知的传染源而患上慢性肝炎，这是一个非常令人担忧的问题。阿尔特和他的同事们发现，这些肝炎患者的血液可以将疾病传染给黑猩猩。黑猩猩是除人类之外唯一易感的宿主。随后的研究还表明，这种未知的传染源具有病毒的特征。阿尔特系统地调查后定义了一种新的、独特的慢性病毒性肝炎。当时被称为“非甲非乙型”肝炎。

丙型肝炎病毒的鉴定

当时，鉴定这种新型病毒是当务之急。所有传统的病毒搜索技术都得到了应用，但尽管如此，这种病毒在十多年的时间里一直未能被分离。在制药公司Chiron工作的霍顿，承担了分离病毒基因序列所需的艰巨工作。霍顿和他的同事从一只受感染黑猩猩血液中发现的核酸中提取了一组DNA片段。这些片段大部分来自黑猩猩自身的基因组，但研究人员推测，有些可能来自未知病毒。他们假设肝炎患者的血液中存在抗病毒抗体，于是利用患者血清鉴定编码病毒蛋白的克隆病毒DNA片段。经过全面搜索，发现一个阳性的克隆。进一步的研究表明，这个克隆来自一种新的RNA病毒，属于黄病毒科，最终被命名为丙型肝炎病毒。

丙型肝炎病毒的发现是这一领域的里程碑，但其中一个关键的部分却被遗漏了：这种病毒能单独导致肝炎吗？为了回答这一问题，科学家们必须调查克隆病毒是否能够复制并导致疾病。华盛顿大学的研究员赖斯和其他研究RNA病毒的研究团队指出，在丙型肝炎病毒基因组末端有一个此前未被识别的区域，他们怀疑该区域可能对病毒复制很重要。赖斯还观察到分离病毒样本的遗传变异，并推测其中一些变异可能会阻碍病毒复制。

通过基因工程，他们使水稻产生了丙型肝炎病毒的RNA变体，它包含了病毒基因组中新定义的区域，并且不存在失活的遗传变异。当这种RNA被注射到黑猩猩的肝脏中时，在它们的血液中检测到病毒，并观察到类似人类慢性疾病的病理变化。这是证明丙型肝炎病毒单独可以导致不明原因的输血性肝炎病例的最终证据。

这一发现的意义

诺贝尔奖获得者发现丙型肝炎病毒是正在进行的与病毒性疾病作斗争的里程碑式的成就。多亏了这三位科学家，让我们如今可以使用针对丙肝病毒的高度敏感的血液检测，这些方法基本上消除了世界上许多地区的输血后肝炎，大大改善了全球健康状况。他们的发现也使得针对丙型肝炎的抗病毒药物得以迅速发展。导致这种疾病在历史上第一次可以被治愈，这给从世界人口中根除丙型肝炎病毒带来了希望。为了实现这一目标，还需要国际努力以促进血液检测和在全球范围内提供抗病毒药物。