IgG4-RD
IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是在年新命名的一种系统性自身免疫疾病，其典型特征为血清IgG4水平升高和受累组织IgG4+浆细胞弥漫浸润。根据年有关IgG4-RD的病理共识，其典型病理特征包括：IgG4+浆细胞浸润、星形胶质纤维化和闭塞性静脉炎。该疾病可累及患者几乎所有的解剖部位或器官组织，如唾液腺、泪腺、眼眶、鼻窦、腹膜后、胰腺、胆管、肺、肾、淋巴结，甚至血管、脑垂体等。早在年，Yoshida等提出了自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念，之后国际上陆续报道了全身其他脏器也发生相类似的组织病理学表现。有部分以泪腺和涎腺炎为表现的患者最早被认为是米库利兹病，实则为IgG4相关的自身免疫性疾病。后Kamisawa等于年初次提及IgG4系统性疾病概念。于年一篇名为“Thebirthdayofanewsyndrome”文章发表后正式更名IgG4-RD。
发病机制
在疾病发病机制方面，目前认为，环境因素、过敏、感染均可促进疾病的发生。
既往研究发现，病原体感染导致抗原递呈细胞（APC）表面模式识别受体的激活可能是导致IgG4-RD发生的启动因素。TLR或NLR等模式识别受体激活后，分泌BAFF、APRIL等细胞因子，后者能够激活B细胞、促进其产生IgG4，同时进行抗原呈递，促进CD4+T细胞激活。T细胞大量激活后分化为Th1、Th2、Treg、Tfh等细胞，产生IL-4、IL-10、IL-13、IL-21等一系列细胞因子，进一步促进B细胞活化、转化为浆母细胞和浆细胞，进一步产生IgG4。Tfh细胞产生的细胞因子IL-21可以反过来激活Tfh细胞，促进异位生发中心的形成。最终导致组织器官内IgG4+的浆细胞浸润。而炎症细胞产生大量的TGF-β和局部组织中成纤维细胞的活化等进一步促进了纤维化的发生。
预后和复发
IgG4-RD总体预后较好。PilarBrito-Zerón等人发表的包含7项研究的系统综述中，患者平均随访了为29.2个月（6-个月），其中26例IgG4-RD在随访期间死亡，病死率为8.8%。此外，IgG4-RD是否可以增加恶性肿瘤的风险还存在争议。多项研究报道，在IgG4-RD诊断之前或同时，恶性肿瘤的发生风险高达10.1％~15％。然而，在诊断出IgG4-RD后，恶性肿瘤的发生率为0.8%~6％。
IgG4-RD对糖皮质激素（GC）治疗敏感，但减量后易复发，复发率高达24%~54％，停用GC后复发率甚至达到64%。反复疾病难以控制或疾病复发可导致脏器功能衰竭，如肝硬化、肾功能衰竭、硬化性胆管炎等。持续使用GC也可导致一系列不良反应，如糖尿病、骨质疏松，甚至病理性骨折、股骨头坏死等，极大地影响患者的生活质量。目前，GC仍是IgG4-RD的首选治疗药物。
除了使用GC外，目前临床也常常加用免疫抑制剂帮助减停激素。在免疫抑制剂的选择方面，目前因缺乏大规模的随机对照试验（RCT）研究依据，没有公认的免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂有硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、来氟米特、环磷酰胺等。近期一项RCT研究发现，吗替麦考酚酯联合激素治疗可增加疾病缓解率、减少复发。有关吗替麦考酚酯或其他药物的疗效仍需更多研究，进一步在实践中探索更有效的治疗方法。
综上，IgG4-RD治疗后易复发，为早期预测易出现疾病复发和预后不良的患者，深入探索IgG4-RD疾病复发的预测因素非常重要。
预后标志物及治疗对疾病预后的影响
在IgG4-RD生物标志物方面，报道较多的是可溶性血清白介素2受体（sIL-2R），多项研究表明，sIL-2R水平和IgG4-RD的疾病活性、受累器官的数量成正比。我们近期的前瞻性队列研究发现，血清sIL-2RU/ml和TNF-α13pg/ml是疾病难治和复发的危险因素。
此外，也有部分研究提出了IgG4-RD复发的相关预测因素。Lanzillotta等分析了糖皮质激素治疗之前和之后6个月的循环记忆B细胞，发现复发患者的记忆B细胞显著增加，这表明记忆B细胞的增加可作为疾病活动和复发的生物标志物。也有研究发现，IgG4-RD患者的外周CD19+CD24-CD38hi浆母细胞占浆细胞比例与血清IgG4、受累器官的数量和IgG4相关疾病反应指数呈正相关，且在GC治疗后降低。以上两项研究提示，循环浆母细胞比例和记忆B细胞数量可能是IgG4-RD活动和复发的生物标志物，还需要进一步的研究来验证。
此外，一项来自英国的多例患者的血清样本检测结果提示，诊断时的基线血清IgG4值可以预测预后，IgG42.8g/L是复发的重要危险因素。
来自英国和中国的两项研究（分别为48和例患者）描述了IgG4-RD复发的预测因素，包括更高的血清IgG4浓度、多器官受累、更高的IgG4-RD反应指数、IgE和基线时嗜酸性粒细胞比例升高。
但IgG4水平能否作为疾病预后的标志物仍存在争议，有报道认为最大血清IgG4值不能作为复发的危险因素。
治疗方面，上述的中国IgG4-RD随访研究提示在GC逐渐减少和维持阶段，GC与免疫抑制剂联合使用比GC单药治疗更有效，能预防疾病复发。我们的研究也证实，GC联合免疫抑制剂治疗能预防疾病的难治和复发。
以上研究均是基于患者的临床特征、实验室检查和治疗情况进行分析，这些实用的预测因素提供了IgG4-RD的疾病预后评估的相关线索，对临床诊治、指导治疗策略具有临床意义。但总体来说，IgG4-RD的预后研究缺乏大样本和长期的前瞻性数据，也缺乏组织病理结果和预后的相关性数据。
临床和病理分型与预后
众所周知，组织病理学检查是诊断IgG4-RD的金标准，也是作为排除肿瘤、感染等其他疾病的重要依据。此外，不同部位的组织病理学检查表现也不尽相同。有研究曾对不同部位组织病理表现进行分析和比较，制定了诊断IgG4-RD时各受累部位的IgG4+浆细胞浸润界值。同时，有研究发现，IgG4-RD患者中腺体组织的IgG4+浆细胞数量显著高于后腹膜组织或硬化性肠系膜炎组织，提示IgG4-RD存在异质性。
然而，病理特征与疾病预后之间的确切关系，或临床病理类型与疾病预后是否相关仍然不清楚。年，张文教授等提出了根据患者的临床病理特征对IgG4-RD进行分类的方法，并将该疾病分为增生型和纤维化型。增生型被认为对治疗反应良好，纤维化型早期治疗有效、晚期则效果不佳。但尚未见相关数据来证实两种临床病理亚型和疾病预后的相关性。
IgG4相关性疾病的两种临床病理分型按以下特点进行定义：增生型患者中，常见表现包括淋巴结病、泪腺炎、唾液腺炎、自身免疫性胰腺炎和硬化性胆管炎等，有大量IgG4+浆细胞浸润（一般大于50/hp且常常大于/hp），常伴有生发中心形成。增生型通常还有血清IgG4浓度高、可伴外周血嗜酸性粒细胞增多、多器官累及、低补体血症，常伴有过敏或变应性疾病。
与之相反，该疾病的纤维化型通常累及腺体外部位，如腹膜后纤维化、硬化性肠系膜炎和纤维化纵隔炎，血清IgG4正常或仅轻度升高。与增生性疾病患者相比，纤维化型的IgG4-RD患者病理学表现为晚期纤维化、淋巴浆细胞浸润数量较少且生发中心少见。
此外，除增生型和纤维化型的分类方法外，年美国风湿病学会/欧洲风湿病协会IgG4-RD分类标准委员会也提出了4个临床表型：头颈部、胰腺肝胆型、后腹膜型和全身型。在例患者中，头颈部、胰腺肝胆型、后腹膜型和全身型分别占24%、31%、24%和22%。全身型患者具有更高的血清IgG4水平。然而，四种临床表型和疾病预后的相关性有待进一步研究结果证实。
总结
综上所述，IgG4-RD总体预后较好，但在激素减量期间易复发。目前认为，IgG4-RD复发的预测因素包括：血清sIL-2R或TNF-α升高、记忆B细胞数量升高、较高的血清IgG4浓度、多器官受累、较高的IgG4-RD反应指数、基线时IgE和嗜酸性粒细胞的数量。治疗方面，GC与免疫抑制剂联合使用较GC单药治疗能预防疾病复发。临床病理分型和疾病预后的关系尚不明确。以上这些复发的预测和保护因素提示，IgG4-RD的诊治过程中需要
