撰稿：首都医科医院肝病中心白洁郑素*
遗传代谢性肝病是因基因缺陷导致代谢异常的一大类疾病。该组疾病病因复杂、种类繁多、总体发病率高。遗传代谢性肝病临床表现多样且不具有特异性，可累及包括肝脏在内的全身多个系统器官。由于常规检查方法的局限、特异性检测方法和设施的不足、临床医师对该类疾病不熟悉、专业知识有限和本领域专家少等原因，误诊和延迟诊断较常见。同时，因其罕见、难以研究、了解不足，遗传代谢性肝病的临床治疗进展缓慢，常缺乏有效的治疗药物。制药公司因收益小而研发意愿低。部分疾病显得病无所医、医无所药，个别孤儿药物价格昂贵，供应不足。重视和推进对遗传代谢性肝病的认识和研究，迫在眉睫。
1遗传代谢性肝病的流行现状
遗传代谢性肝病种类繁多，保守统计至少有多种，多属于罕见病范畴。欧洲定义罕见病的患病率低于50/,。中华医学会医学遗传学分会建议，将患病率小于1/,或新生儿发病率小于1/10,的疾病称为罕见病。虽然单一遗传代谢性肝病患病率低，但总体发病率仍较高[1]。例如原解放*第医院（解放*第5研究中心）对～年住院的儿童疾病进行分析显示，儿童非病毒性肝病以肝脏代谢相关性疾病最多(/，46.2%)[2]。个别疾病甚至较为常见，如Gilbert综合征约占人群5%～10%[3]。分析首都医科医院从年至年肝病住院患者，遗传代谢性肝病住院患者占同期总人次的3.6‰，并不罕见。在例住院的遗传代谢性肝病患者中，病种分析显示肝豆状核变性和先天性高胆红素血症分别为例（56.7%）和例（34.6%），共占比为91.3%。其他依次为原发性血色病11例（2.8%）、遗传性出血性毛细血管扩张症8例（2.0%）、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）和良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）共7例（1.8%）、糖原累积病4例（1.0%），卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、溶酶体贮积症、囊性纤维化等其他疾病各1例（1.0%）。遗传代谢性肝病的发病率在种族之间也有差异，以Gilbert综合征为例，白种人的发病率约为2%～10%。印度、南亚、中东地区高达20%，例如伊朗Gilbert综合征发病率为19.1%，其中男性为25.6%，女性为12.8%。日本Gilbert综合征发病率约为12.5%，估计我国发病率与日本相近。此外，白种人较为常见的遗传性血色病、α-胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化，在我国则罕见。我国尚缺乏多数遗传代谢性肝病发病率的具体数据。
2遗传代谢性肝病的分类
可以从多个角度对遗传代谢性肝病进行分类，比如可以根据累及的代谢物质、发病年龄、临床表现、组织学病变特征等来分类，也可以对上述多角度进行组合后分类。肝脏既可因相应酶缺陷和代谢物堆积引起原发性肝细胞代谢障碍，也可继发于其他器官的病变引起间接性肝细胞代谢障碍。
遗传代谢性肝病具体分类：按发病年龄可细分为新生儿（＜28天）、婴幼儿（29天～1岁)）、儿童（1～11岁）、青少年(12～17岁)、成人（≥18岁），也可简单分为儿童（＜18岁）和成人。熟悉发病年龄有助于缩小诊断范围。多数遗传代谢性肝病在儿童期（＜18岁）发病，但随着诊治技术的发展，越来越多的遗传代谢性肝病儿童得以生存并长大进入成人期[4]。此外，相同基因突变所致疾病在儿童和成人等不同时期均有可能发病，也可有不同的表型，如ABCB4基因突变可表现为PFIC3型、药物性肝损伤、妊娠期肝内胆汁淤积和低磷脂相关胆石症等[5]。按肝损伤类型分为肝细胞损伤、高胆红素血症、胆汁淤积和门静脉高压等为主型。按病理学表现常分为7种，可以表现为单独类型，但多数合并出现。①基本正常肝组织，包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征2型、Rotor综合征、苯丙酮尿症、胱氨酸血症、尿素循环障碍、氨基酸代谢障碍等；②胆汁淤积型，包括PFIC（BRIC)、先天性胆汁酸合成缺陷症（CBAS）、Alagille综合症等；③贮积型，有代谢物在肝细胞内（如糖原累积病）或网状内皮细胞内（多数溶酶体贮积病）贮积而致病；④肝细胞脂肪变性型，由线粒体或糖代谢障碍而致病，如线粒体DNA耗竭综合征、糖原累积症（Ia、Ib、VI、IXa、IXb、IXc）、囊性纤维化等；⑤肝细胞型，可表现为汇管区、界面、小叶内炎症，例如α1-抗胰蛋白酶缺乏症和肝豆状核变性；⑥肝硬化型，包括酪氨酸血症、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性、PFIC、Alagille综合征、糖原累积病（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型）等；⑦肿瘤型，可出现局灶性结节性增生、肝腺瘤或肝癌，多见于可导致肝硬化的遗传性肝病[6]。按物质代谢分类分为胆红素、糖类、氨基酸、胆汁酸、金属离子等代谢障碍和脂肪酸氧化障碍、尿素循环障碍等。
3遗传代谢性肝病的临床表现及诊断思路
遗传代谢性肝病常起病隐匿，也可急性起病。常见的临床表现包括转氨酶升高、慢性黄疸、胆汁淤积、肝（脾）肿大、肝硬化、门静脉高压、肝衰竭等等，也可有肝外器官系统受累的表现。临床表现是诊断遗传代谢性肝病的重要线索。以转氨酶升高为主要表现的患者，若病毒性肝炎、酒精性肝炎、代谢相关性脂肪性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎等常见病因均无法解释时，需考虑遗传代谢性疾病。无症状的转氨酶升高应考虑肝豆状核变性、遗传性血色病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症和肝豆状核变性（亚洲人罕见）等。肝豆状核变性也可伴有各种肝外表现，以神经系统受累较为常见。如果肝功能异常，同时伴有明显肝肿大和（或）低血糖，要首先考虑糖原累积病[7]。若伴有明显的脂肪肝，需要鉴别的有肝豆状核变性、糖原累积症、胆固醇酯储积症等。以慢性黄疸为主要表现而转氨酶正常的患者，首先需明确非结合胆红素升高还是结合胆红素升高为主。若非结合胆红素升高为主，可根据是否存在贫血、网织红细胞比例升高、乳酸脱氢酶升高、触珠蛋白降低、胆石症、脾肿大等，确定是否存在溶血性疾病[8]。若溶血相关的各项指标均正常，可考虑先天性高非结合胆红素血症如Crigler-Najjar综合征和Gilbert综合征。若以结合胆红素升高为主，需考虑Dubin-Johnson综合征或Rotor综合征[9]。以胆汁淤积为主要表现的患者可伴有胆红素升高。首先应排除肝外胆道梗阻，以及病毒、药物等常见病因和自身免疫紊乱（PBC、PSC、IgG4RD等）所致胆汁淤积。其次，根据GGT是否升高分为2种类型：①GGT正常。可见于PFIC3型之外的其他类型PFIC（1、2、4、5、6型）[10]，以及胆汁酸合成缺陷。区别在于前者的胆汁酸水平升高，而后者胆汁酸正常或降低；②GGT升高。需考虑PFIC3型、Alagille综合征、希特林蛋白缺陷，CLDN1缺陷或DCDC2缺陷致硬化性胆管炎等[11]。以肝（脾）肿大为主要表现的患者应考虑贮积型疾病。单纯肝肿大应考虑糖原累积病。若同时存在肝、脾肿大，需考虑溶酶体贮积病等[12]，其中戈谢病、B型尼曼匹克病的脾脏肿大较肝脏肿大更为显著[13]。应注意，肝脾肿大需要排除血液系统疾病。若遗传代谢性肝病发展至肝硬化，或存在单纯门脉高压征，也可出现脾肿大。
以肝硬化（伴或不伴门静脉高压）为突出表现的患者，伴随的其他症状可能对诊断有提示作用，如婴儿期出现肝硬化的可能为半乳糖血症、酪氨酸血症1型、遗传性果糖不耐受，伴随症状有低血糖、癫痫、发育不全等特征[14,15]；有肝功能异常、早期肝硬化的患者，伴有眼科、神经等系统症状，高度提示为肝豆状核变性[16]；若40岁以上男性出现“皮肤色素沉着-糖尿病-肝硬化”，常提示血色病。此外，实验室指标异常也有助于临床诊断。例如，急性肝衰竭患者血清碱性磷酸酶/总胆红素比值低，AST/ALT比值高常提示肝豆状核变性所致急性肝衰竭，ALP（IU/L）/TBIL(mg/dl)4且AST/ALT比值2.2诊断的敏感性和特异性甚至高达%[17]。血乳酸升高提示呼吸链缺陷、糖异生缺陷（GSDI）、果糖1,6-二磷酸酶缺陷，或线粒体脂肪酸氧化障碍；胆固醇降低见于过氧化物酶体病、Smith-Lemli-Opitz综合征、低β蛋白血症、先天性糖基化障碍（CDG）Ia型等；胆固醇增高见于糖原累积症III、胆固醇酯蓄积病；甘油三酯升高可见于糖原累积症I、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶见于肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT)1缺陷；胆固醇和甘油三酯均轻度升高，且伴随肝肿大，见于磷酸化酶激酶缺陷；血浆尿酸高见于GSDI和遗传性果糖不耐受；血涂片发现空泡化淋巴细胞和Alder-Reilly异常白细胞，提示溶酶体贮积病；骨髓穿刺对尼曼匹克病的诊断有一定的帮助。
总之，所有肝病以及肝胆受累的多系统疾病患者，在除外感染、免疫、药物和解剖异常后，应注意排查遗传代谢性肝病，尤其是发病年龄早，伴生长发育迟缓、血脂异常（甘油三酯或/和胆固醇显著升高）、明显肝（脾）肿大的患者。应仔细询问患者病史、家族史，结合临床表现和实验室检查提供的线索，必要时行肝穿刺活组织病理学检查和基因分子诊断，甚至进行多学科会诊来明确诊断，从而及时治疗并改善预后。
4挑战与对策
包括遗传代谢性肝病在内的罕见病对人类健康形成了重要的威胁。为应对这一挑战，美国国家卫生研究所在年就建立了罕见病临床研究网络。国际罕见病研究联盟于年成立，欧洲委员会于年建立了罕见肝病咨询网（ERNRARE-LIVER）。这些组织对加强包括遗传代谢性肝病在内的罕见病研究的国际交流和合作、促进开展相关研究和药物开发，发挥了重要作用。在国内方面，中华医学会肝病学分会于年3月成立了遗传代谢性肝病协作组。年5月，我国公布了国家版第一批种罕见病，其中遗传代谢性肝病高达22种（18.2%），这也表明部分遗传代谢性肝病已正式被纳入国家层面的疾病防控战略。
尽管如此，我们对遗传代谢性肝病的认识和总体研究尚处于起步阶段，需要重视和加强。在临床诊断遗传代谢肝病方面，除了熟知疾病的临床表现、建立正确的临床思维外，还需熟练掌握生化指标、病理学、影像学、基因分子诊断等多学科知识，这对临床医师具体专业知识结构和综合临床能力提出了更高的要求，例如只有掌握基因测序技术的原理、选择恰当，并且对结果进行正确的解读，才可能对变异位点的致病性做出恰当的判断，最终做出正确的临床诊断[18]。
在科学研究方面，目前开展单位仍多局限在少数的医疗机构和研究所内。绝大多数遗传代谢性肝病缺乏国内流行病学数据，临床研究多为个案报道或小样本研究。中国人群多数疾病特异性的基因变异位点及其功能、基因型和表型间的关系尚未阐明，其自然史、临床特征、发病机制、药物研发的相关研究也严重滞后或不足。通过国际、国内合作，建立多中心、大样本、长期随访前瞻性临床队列和标本库的建立，开展相关的基础和临床研究，适时推出相应的诊疗指南或共识，并与科研院所、制药企业紧密协作，加强基础研究以及药物和新疗法研发，将有助于切实推进和提高我国遗传代谢性肝病的临床诊疗和科研水平。
全文参见：白洁,郑素*.重视和推进对遗传代谢性肝病的认识和研究.实用肝脏病杂志,,24(2):-.
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